कोकर पेप्टाइड्स द्वारा 
27 दिन पहिले
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका सबै लेखहरू र उत्पादन जानकारीहरू केवल सूचना प्रसार र शैक्षिक उद्देश्यका लागि हुन्।
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका उत्पादनहरू विशेष रूपमा इन विट्रो अनुसन्धानका लागि हुन्। इन भिट्रो अनुसन्धान (ल्याटिन: *इन ग्लास*, जसको अर्थ काँचका भाँडोमा) मानव शरीर बाहिर गरिन्छ। यी उत्पादनहरू औषधि होइनन्, यूएस फूड एण्ड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (FDA) द्वारा अनुमोदन गरिएको छैन, र कुनै पनि चिकित्सा अवस्था, रोग, वा रोगलाई रोक्न, उपचार वा निको पार्न प्रयोग गर्नु हुँदैन। यी उत्पादनहरूलाई मानव वा जनावरको शरीरमा कुनै पनि रूपमा परिचय गराउन कानूनद्वारा कडा रूपमा निषेध गरिएको छ।
अवलोकन
एचआईभी संक्रमण र एन्टिरेट्रोभाइरल थेरापी (एआरटी)-प्रेरित फ्याट मेटाबोलिज्म असामान्यताहरूले एचआईभी बिरामीहरूको स्वास्थ्य र जीवनको गुणस्तरमा गम्भीर चुनौतीहरू खडा गर्छ। यी असामान्यताहरू विभिन्न रूपहरूमा प्रकट हुन्छन्, जस्तै lipoatrophy र lipohypertrophy, भिसेरल एडिपोज टिस्यू (VAT) को अत्यधिक संचयको साथ विशेष रूपमा प्रमुख। भ्याटमा भएको वृद्धिले बिरामीको शारीरिक रूपलाई मात्र असर गर्दैन तर हृदय रोग, इन्सुलिन प्रतिरोध, र गैर-अल्कोहलयुक्त फ्याटी लिभर रोग (NAFLD) लगायतका गम्भीर चयापचय जटिलताहरूको दायरासँग नजिकबाट सम्बन्धित छ, जसले बिरामीहरूको दीर्घकालीन जीवन र स्वास्थ्य स्थितिमा गम्भीर खतरा खडा गर्छ।
टेसामोरेली, एक सिंथेटिक ग्रोथ हार्मोन-रिलीजिंग हार्मोन (GHRH) एनालग, एचआईभी बिरामीहरूमा बोसो मेटाबोलिज्म असामान्यताहरूको उपचारको लागि नयाँ आशा प्रदान गर्दछ। यो विशेष गरी पूर्ववर्ती पिट्यूटरी ग्रन्थीमा GHRH रिसेप्टरहरूसँग बाँध्छ, प्रभावकारी रूपमा संश्लेषण र अन्तर्जात वृद्धि हार्मोन (GH) को रिलीजलाई उत्तेजित गर्दछ। GH ले मानव शरीरमा फ्याट मेटाबोलिज्मलाई विनियमित गर्न, लिपोलिसिस प्रवर्द्धन गर्न, फ्याटी एसिड अक्सिडेशन बढाउन, र लिपिड मेटाबोलिज्मसँग सम्बन्धित जीनहरूको अभिव्यक्तिलाई विनियमित गर्न महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ, जसले फ्याट चयापचयमा सकारात्मक प्रभाव पार्छ। कार्यको यो अद्वितीय संयन्त्रले टेसामोरेलीलाई एचआईभी बिरामीहरूमा बोसो मेटाबोलिज्म विकारहरू सुधार गर्न मद्दत गर्दछ।
चित्र १ विश्लेषण योजना। कुल 9 प्लाज्मा प्रोटीनहरू जाँच गरियो, हेपाटिक जीन मार्गहरू भित्रको शीर्ष अग्रणी किनारा जीनहरूसँग मेल खान्छ टेसामोरेलिन द्वारा भिन्न रूपमा परिमार्जन गरिएको।
एचआईभीमा फ्याट मेटाबोलिज्ममा टेसामोरेलीको कार्यको संयन्त्र
बिरामीहरू
ग्रोथ हार्मोन-इन्सुलिन-जस्तै ग्रोथ फ्याक्टर एक्सिसको नियमन
टेसामोरेलीले पूर्ववर्ती पिट्यूटरी ग्रन्थीको सेल झिल्लीमा GHRH रिसेप्टरसँग बाँध्छ, रिसेप्टर-सम्बन्धित संकेत मार्गहरू जस्तै JAK-STAT संकेत मार्गहरू सक्रिय गर्दछ। यो सक्रियता प्रक्रियाले पूर्ववर्ती पिट्यूटरी ग्रंथिद्वारा वृद्धि हार्मोन (GH) को संश्लेषण र रिलीजलाई बढावा दिन्छ। रक्तप्रवाहमा प्रवेश गरेपछि, कलेजो जस्ता लक्ष्य अंगहरूमा पुग्छ, कलेजोलाई इन्सुलिन-जस्तो वृद्धि कारक-1 (IGF-1) संश्लेषण गर्न र स्राव गर्न उत्तेजित गर्दछ। IGF-1 ले GH को मेटाबोलिक प्रभावहरूको प्रमुख मध्यस्थकर्ताको रूपमा कार्य गर्दछ र फ्याट चयापचयमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। IGF-1 ले PI3K-AKT संकेत मार्ग सक्रिय गर्न सक्छ, एडिपोसाइट एपोप्टोसिसलाई रोक्छ, र सामान्य एडिपोसाइट प्रकार्य कायम राख्न सक्छ। यसले एडिपोसाइट्सद्वारा फ्याटी एसिडको अपटेक र अक्सिडेशनलाई पनि बढावा दिन्छ, कोशिकाहरूमा बोसो जम्मा गर्न कम गर्छ। एचआईभी रोगीहरूमा, ग्रोथ हार्मोन-इन्सुलिन-जस्तो ग्रोथ फ्याक्टर एक्सिसको कार्य प्रायः रोग आफैं र एन्टिरेट्रोभाइरल थेरापी (एआरटी) को प्रभावको कारणले बिग्रन्छ। Tesamoreli ले आफ्नो सामान्य फ्याट मेटाबोलिज्म नियामक कार्य पुनर्स्थापना गर्न यो अक्ष सक्रिय गर्न सक्छ।
एडिपोसाइट मेटाबोलिज्ममा प्रत्यक्ष प्रभाव
लिपोलिसिसलाई बढावा दिँदै: टेसामोरेलीले एडिपोसाइट्समा हार्मोन-संवेदनशील लिपेज (एचएसएल) को अभिव्यक्ति र गतिविधिलाई अपरेगुलेट गर्न सक्छ। एचएसएल लिपोलिसिसमा प्रमुख इन्जाइम हो, ट्राइग्लिसराइड्सको हाइड्रोलाइसिसलाई ग्लिसरोल र फ्याटी एसिडमा उत्प्रेरित गर्दछ, जसले फ्याटको क्याटाबोलिक मेटाबोलिज्मलाई बढावा दिन्छ। भिट्रोमा, कल्चर्ड एडिपोसाइट्समा टेसामोरेली थप्दा एचएसएल गतिविधिलाई उल्लेखनीय रूपमा बढाउँछ र फ्याटी एसिड रिलिजलाई उल्लेखनीय रूपमा बढाउँछ। Tesamoreli ले अप्रत्यक्ष रूपमा HSL सक्रिय गर्न सक्छ चक्रीय AMP (cAMP)-प्रोटीन किनेज A (PKA) संकेत गर्ने मार्गलाई विनियमित गरेर, थप lipolysis लाई बढावा दिँदै। एचआईभी बिरामीहरूमा, यो लिपोलिसिस-प्रवर्द्धन गर्ने प्रभावले अत्यधिक बोसो जम्मा गर्न, विशेष गरी भिसेरल फ्याट घटाउन मद्दत गर्दछ, जसले गर्दा बिरामीहरूमा असामान्य बोसो वितरणमा सुधार हुन्छ।
फ्याटी एसिड अक्सिडेशनको नियमन: टेसामोरेलीले एडिपोसाइट्स भित्र फ्याटी एसिड अक्सीकरणमा संलग्न प्रमुख इन्जाइमहरूको गतिविधि बढाउँछ, जस्तै कार्निटाइन पाल्मिटोयलट्रान्सफेरेज 1 (CPT1)। CPT1 β-अक्सिडेशनको लागि माइटोकन्ड्रियामा फ्याटी एसिड प्रविष्टिको लागि दर-सीमित इन्जाइम हो, र यसको परिष्कृत गतिविधिले माइटोकन्ड्रिया भित्र फ्याटी एसिडको अक्सिडेटिभ ब्रेकडाउनलाई बढावा दिन्छ, कोशिकाहरूलाई ऊर्जा प्रदान गर्दछ। टेसामोरेलीले फ्याटी एसिड β-अक्सिडेशनमा संलग्न अन्य इन्जाइमहरू र ट्रान्सपोर्टरहरूको अभिव्यक्तिलाई पनि अपरेगुलेट गर्न सक्छ, जस्तै एसिटाइल-कोए कार्बोक्साइलेज 2 (ACC2) र फ्याटी एसिड ट्रान्सपोर्टर 1 (FATP1), फ्याटी एसिड अक्सीकरण चयापचय प्रक्रियालाई थप अनुकूलन गर्दै। फ्याटी एसिड अक्सिडेशनलाई बढावा दिएर, टेसामोरेलीले कोशिकाहरू भित्र बोसो भण्डारण कम गर्न र एचआईभी बिरामीहरूमा लिपिड मेटाबोलिज्म विकारहरू सुधार गर्न सक्छ।
लिपिड चयापचय-सम्बन्धित जीन अभिव्यक्तिको नियमन
एडिपोजेनेसिस-सम्बन्धित जीनहरूलाई प्रभाव पार्दै: टेसामोरेलीले एडिपोजेनेसिस-सम्बन्धित जीनको अभिव्यक्तिलाई रोक्न सक्छ, जस्तै पेरोक्सिसोम प्रोलिफेरेटर-सक्रिय रिसेप्टर γ (PPARγ) र CCAAT/enhancer-binding प्रोटीन α (C/EBPα)। PPARγ एडिपोसाइट भिन्नता र एडिपोजेनेसिसमा एक प्रमुख ट्रान्सक्रिप्शन कारक हो, परिपक्व एडिपोसाइट्समा फाइब्रोब्लास्टहरूको भिन्नतालाई बढावा दिन्छ, र फ्याटी एसिड-बाइन्डिंग प्रोटीन 4 (FABP4) र फ्याटी एसिड सिन्थासे (FABP4) जस्ता एडिपोजेनेसिस-सम्बन्धित जीनहरूको श्रृंखलाको अभिव्यक्तिलाई प्रेरित गर्दछ। C/EBPα ले एडिपोसाइट भिन्नता र एडिपोजेनेसिसमा पनि महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। PPARγ र C/EBPα को अभिव्यक्तिलाई रोकेर, Tesamoreli ले adipocyte भेदभाव र adipogenesis लाई कम गर्छ, जसले गर्दा शरीरमा बोसो जम्मा घट्छ। एचआईभी रोगीहरूमा, एडिपोजेनेसिस-सम्बन्धित जीनहरूमा यो नियामक प्रभावले असामान्य फ्याट चयापचयको कारण अत्यधिक बोसो उत्पादनलाई सच्याउन मद्दत गर्दछ।
चित्र 2 प्लाज्मा VEGFA र CSF1 मा परिवर्तनहरूको सम्बन्ध टेसामोरेली-उपचार गरिएका सहभागीहरूमा NAS स्कोरमा परिवर्तनको साथ।
लिपिड यातायात र चयापचय जीन को नियमन: Tesamoreli ले लिपिड यातायात र चयापचय संग सम्बन्धित जीन को अभिव्यक्ति को विनियमित गर्न सक्छ, जस्तै apolipoprotein (Apo) परिवार को सदस्यहरु। ApoB धेरै कम-घनत्व लिपोप्रोटिन (VLDL) र कम-घनत्व लिपोप्रोटिन (LDL) को प्राथमिक apolipoprotein हो, र यसको अभिव्यक्ति स्तरहरू प्लाज्मामा VLDL र LDL को स्तरहरूसँग नजिकबाट सम्बन्धित छन्। टेसामोरेलीले ApoB अभिव्यक्ति घटाउन सक्छ, VLDL र LDL को संश्लेषण र स्राव घटाउन सक्छ, जसले गर्दा एथेरोजेनिक लिपोप्रोटिनको प्लाज्मा स्तर कम हुन्छ। थप रूपमा, टेसामोरेलीले उच्च घनत्व लिपोप्रोटिन (HDL) को प्राथमिक एपोलिपोप्रोटिन, ApoA-I को अभिव्यक्तिलाई अपरेगुलेट गर्न सक्छ। बढ्दो ApoA-I अभिव्यक्तिले HDL स्तर बढाउन, कोलेस्ट्रोल रिभर्स ट्रान्सपोर्टलाई बढावा दिन र हृदय रोगको जोखिम कम गर्न मद्दत गर्छ। एचआईभी बिरामीहरूमा, जहाँ लिपिड चयापचय विकारहरू प्रायः लिपिड चयापचय असामान्यताहरूसँग हुन्छन्, लिपिड यातायात र चयापचय जीनहरूमा टेसामोरेलीको नियामक प्रभावहरूले बिरामीहरूको लिपिड प्रोफाइलहरू सुधार गर्न मद्दत गर्न सक्छ।
एचआईभी बिरामीहरूमा लिपिड मेटाबोलिज्ममा टेसामोरेलीको विशिष्ट प्रभावहरू
भिसेरल एडिपोज टिस्यु (VAT) लाई कम गर्दै
टेसामोरेलीले एचआईभी बिरामीहरूमा भ्याट घटाउँछ। एचआईभी बिरामीहरू समावेश गर्ने चरण III क्लिनिकल परीक्षणमा, सहभागीहरूलाई अनियमित रूपमा दैनिक 2 मिलीग्राम टेसामोरेली वा 26 हप्ताको लागि प्लेसबो प्राप्त गर्न नियुक्त गरिएको थियो। टेसामोरेली उपचार समूहमा, बिरामीहरूले VAT मा उल्लेखनीय कमी देखाए, र यो कमी विभिन्न आधारभूत विशेषताहरू (जस्तै, घाँटीको बोसोको उपस्थिति वा अनुपस्थिति) भएका बिरामीहरूमा देखियो। टेसामोरेली प्रतिक्रियाकर्ताहरूका लागि (कम्तीमा पनि VAT मा 8% कमी भएका र उपचारमा लागेका बिरामीहरूका रूपमा परिभाषित), घाँटी र पछाडिको बोसोको उपस्थितिलाई ध्यान नदिई VAT उल्लेखनीय रूपमा घट्यो, र दुई समूहहरू (P = 0.657) बीच कुनै सांख्यिकीय रूपमा महत्त्वपूर्ण भिन्नता थिएन। यसले सुझाव दिन्छ कि टेसामोरेली एचआईभी बिरामीहरूमा भ्याट कम गर्नमा व्यापक प्रभावकारिता छ, ब्याक-नेक फ्याटको उपस्थितिबाट स्वतन्त्र। VAT मा कटौतीले बिरामीहरूको शारीरिक रूप मात्र सुधार गर्दैन तर अझ महत्त्वपूर्ण रूपमा VAT-सम्बन्धित चयापचय जटिलताहरूको जोखिमलाई कम गर्छ, जस्तै हृदय रोग र इन्सुलिन प्रतिरोध।
कलेजो फ्याट चयापचय सुधार
कलेजोको बोसो सामग्री घटाउने: एचआईभी बिरामीहरूमा, गैर-अल्कोहलयुक्त फ्याटी लिभर डिजिज (एनएएफएलडी) को घटना उच्च छ र असामान्य फ्याट मेटाबोलिज्मसँग घनिष्ठ रूपमा सम्बन्धित छ। टेसामोरेलीको एचआईभी-सम्बन्धित NAFLD मा सकारात्मक उपचारात्मक प्रभाव छ। अनियमित, दोहोरो अन्धा, बहुकेन्द्रीय अध्ययनमा, हेपाटिक फ्याट फ्र्याक्सन (HFF) ≥5% भएका एचआईभी-संक्रमित बिरामीहरूलाई अनियमित रूपमा टेसामोरेलिन समूह वा प्लेसबो समूहमा तोकियो र १२ महिनासम्म उपचार गरियो। नतिजाहरूले देखाए कि टेसामोरेली समूहका रोगीहरूले HFF मा बढी महत्त्वपूर्ण कमी पाएका थिए, पूर्ण प्रभाव आकार -4.1% (95% CI -7.6 देखि -0.7, P = 0.018) र आधार रेखा (95% CI -67 देखि -7, P = 0.016) बाट 37% को सापेक्ष कमी। 12 महिनाको उपचार पछि, टेसामोरेली समूहका 35% बिरामीहरूमा 5% भन्दा कम एचएफएफ स्तर थियो, प्लेसबो समूहमा मात्र 4% (P = 0.0069) को तुलनामा। यसले संकेत गर्छ कि टेसामोरेलीले प्रभावकारी रूपमा कलेजोको बोसो सामग्री घटाउँछ र एचआईभी बिरामीहरूमा कलेजोको बोसो मेटाबोलिज्म सुधार गर्छ।
लिभर हिस्टोलोजीमा सम्भावित प्रभावहरू: एचआईभी-एनएएफएलडी रोगीहरूमा कलेजो जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइलहरूको विश्लेषणले पत्ता लगायो कि टेसामोरेलीले कलेजोमा सूजन, टिश्यू मर्मत, र कोशिका विभाजनसँग सम्बन्धित जीन सेटहरूलाई डाउनरेगुलेट गरेको छ। थप प्रोटियोमिक्स अध्ययनहरूले देखाए कि टेसामोरेलीले भास्कुलर एन्डोथेलियल ग्रोथ फ्याक्टर A (VEGFA), ट्रान्सफॉर्मिंग ग्रोथ फ्याक्टर β1 (TGFB1), र म्याक्रोफेज कोलोनी-उत्तेजक कारक 1 (CSF1) को प्लाज्मा प्रोटीन स्तरहरूमा उल्लेखनीय कमी ल्यायो, जुन कलेजो फाइब्रोसिससँग नजिक र सम्बन्धित छन्। टेसामोरेलीसँग उपचार गरिएका बिरामीहरूमा, प्लाज्मा VEGFA र CSF1 मा कमी NAFLD गतिविधि स्कोरमा कमीसँग सम्बन्धित थियो, जबकि TGFB1 र CSF1 मा कमी जीन-स्तर फाइब्रोसिस स्कोरमा कमीसँग सम्बन्धित थियो। यसले सुझाव दिन्छ कि टेसामोरेलीले कलेजोमा सूजन र फाइब्रोसिस-सम्बन्धित मार्गहरू विनियमित गरेर कलेजो हिस्टोलोजीमा लाभकारी प्रभाव पार्न सक्छ।
चित्र 3 प्लाज्मा TGFB1 र CSF1 मा परिवर्तनहरूको सम्बन्ध टेसामोरेली-उपचार गरिएका सहभागीहरूमा जीन-स्तर फाइब्रोसिस स्कोरमा परिवर्तनको साथ।
सम्पूर्ण शरीरको बोसो वितरण र शरीर संरचनाको नियमन
ट्रंकको बोसो घटाउने: भ्याट घटाउनुको अतिरिक्त, टेसामोरेलीले एचआईभी बिरामीहरूमा ट्रंक फ्याटमा पनि महत्त्वपूर्ण नियामक प्रभाव पार्छ। क्लिनिकल अध्ययनहरूमा, टेसामोरेलीसँग उपचार गरिएका बिरामीहरूले ट्रंकको बोसो सामग्रीमा क्रमशः कमी देखाए, जसले शरीरको आकार सुधार गर्न र असामान्य बोसो वितरणको कारणले पेटको प्रोट्रुसन जस्ता समस्याहरूलाई कम गर्न मद्दत गर्दछ। ट्रंक फ्याटमा कमी भ्याटमा कमीसँग अन्तरसम्बन्धित छ, सामूहिक रूपमा शरीरको संरचनामा सुधार।
कम्मरको परिधिमा सुधार: कम्मरको परिधि पेटको बोसो जम्मा गर्ने महत्त्वपूर्ण सूचक हो। टेसामोरेली उपचारले एचआईभी बिरामीहरूमा कम्मरको परिधिमा उल्लेखनीय सुधार गर्छ। सान्दर्भिक क्लिनिकल परीक्षणहरूमा, घाँटीको बोसो भएको र बिना टेसामोरेली प्रतिक्रियाकर्ताहरूले 26 हप्ताको उपचार पछि कम्मरको परिधिमा उल्लेखनीय कमी देखाए। कम्मरको परिधिमा भएको सुधारले पेटको बोसो घटेको मात्र होइन, हृदय रोग जस्ता कम चयापचय जोखिमहरूसँग पनि नजिकबाट सम्बन्धित छ।
अन्य शरीर संरचना मापदण्डहरूमा प्रभाव: टेसामोरेलीले एचआईभी बिरामीहरूमा अन्य शरीर संरचना मापदण्डहरूमा पनि नियामक प्रभाव पार्छ। उदाहरणका लागि, केही अध्ययनहरूमा, जबकि बडी मास इन्डेक्स (BMI) ले कुनै महत्त्वपूर्ण परिवर्तन देखाएन, शरीरको बोसो संरचनामा सुधार भयो। टेसामोरेलीले समग्र तौललाई असर नगरी शरीरको बोसो वितरणलाई अनुकूलन गर्न, अत्यधिक बोसो जम्मा गर्न, मांसपेशी जस्ता दुबला बडी मास कम्पोनेन्टहरू बढाउन र बिरामीको शरीरको गुणस्तर बढाउन सक्छ।
एचआईभी बिरामीहरूमा फ्याट मेटाबोलिज्ममा टेसामोरेलीको प्रयोग
लक्षित जनसंख्या
असामान्य बोसो मेटाबोलिज्म भएका एचआईभी बिरामीहरू: टेसामोरेली मुख्यतया असामान्य बोसो मेटाबोलिजम भएका एचआईभी बिरामीहरूका लागि संकेत गरिन्छ, विशेष गरी अत्यधिक भिसेरल फ्याट भएकाहरू (जस्तै, पेटको सीटी वा एमआरआई स्क्यानले भिसेरल एडिपोज टिस्यु [भ्याट] सामान्य दायराभन्दा बढी देखाउँदै)। यी रोगीहरूले सामान्यतया पेटको मोटोपना, कम्मरको परिधि बढेको, र इन्सुलिन प्रतिरोध र डिस्लिपिडेमिया जस्ता मेटाबोलिक सिन्ड्रोमका अन्य अभिव्यक्तिहरूसँग पनि प्रस्तुत हुन सक्छ।
निष्कर्ष
एचआईभी बिरामीहरूमा असामान्य बोसो चयापचयको लागि एक प्रभावकारी चिकित्सीय एजेन्टको रूपमा, टेसामोरेलीले धेरै संयन्त्रहरू मार्फत फ्याट चयापचयलाई नियमन गर्छ, VAT घटाउन, हेपाटिक फ्याट मेटाबोलिज्म सुधार गर्न, सम्पूर्ण शरीरको बोसो वितरण विनियमित गर्न, र शरीरको संरचनालाई अनुकूलन गर्न महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ।
स्रोतहरू
[१] रहमान एफ, डे चान्टल एम, मेस्किटा पी, एट अल। 935. डोर्सोसर्भिकल फ्याटको साथ र बिना एचआईभी भएका मानिसहरूमा टेसामोरेलीको प्रभाव: फेज III डबल ब्लाइन्ड प्लेसबो नियन्त्रण परीक्षणको पोस्ट हक विश्लेषण [जे]। ओपन फोरम संक्रामक रोगहरू, 2020,7(पूरक_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121।
[२] क्लिनिकल समीक्षा रिपोर्ट: Tesamoreli (Egrifta) [M]। ओटावा (ON): क्यानाडाली एजेन्सी फर ड्रग्स एण्ड टेक्नोलोजी इन हेल्थ, २०१६।
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1।
उत्पादन अनुसन्धान प्रयोगको लागि मात्र उपलब्ध छ:
