Na Cocer Peptides 
siku 27 zilizopita
MAKALA NA TAARIFA ZOTE ZA BIDHAA ZINAZOTOLEWA KWENYE TOVUTI HII NI KWA AJILI YA KUSAMBAZA HABARI NA MAKUSUDI YA ELIMU PEKEE.
Bidhaa zinazotolewa kwenye tovuti hii zimekusudiwa kwa ajili ya utafiti wa vitro pekee. Utafiti wa in vitro (Kilatini: *in glass*, maana yake katika vyombo vya kioo) unafanywa nje ya mwili wa binadamu. Bidhaa hizi si za dawa, hazijaidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA), na hazipaswi kutumiwa kuzuia, kutibu, au kuponya hali yoyote ya matibabu, ugonjwa au maradhi. Ni marufuku kabisa na sheria kuingiza bidhaa hizi katika mwili wa binadamu au wanyama kwa namna yoyote.
Muhtasari
Maambukizi ya VVU na tiba ya kurefusha maisha (ART)-inayosababishwa na ukiukaji wa kimetaboliki ya mafuta huleta changamoto kubwa kwa afya na ubora wa maisha ya wagonjwa wa VVU. Hitilafu hizi hujidhihirisha katika aina mbalimbali, kama vile lipoatrophy na lipohypertrophy, huku mrundikano wa kupindukia wa tishu za mafuta ya visceral (VAT) ukionekana hasa. Ongezeko la VAT haliathiri tu mwonekano wa kimwili wa wagonjwa bali pia linahusishwa kwa karibu na aina mbalimbali za matatizo makubwa ya kimetaboliki, ikiwa ni pamoja na ugonjwa wa moyo na mishipa, upinzani wa insulini, na ugonjwa wa ini usio na ulevi wa mafuta (NAFLD), unaosababisha tishio kubwa kwa maisha ya muda mrefu ya wagonjwa na hali ya afya.
Tesamoreli, analogi ya synthetic ukuaji wa homoni-ikitoa (GHRH), inatoa matumaini mapya kwa ajili ya matibabu ya upungufu wa kimetaboliki ya mafuta kwa wagonjwa wa VVU. Hufunga kwa vipokezi vya GHRH katika tezi ya nje ya pituitari, na kuchochea kwa ufanisi usanisi na kutolewa kwa homoni ya ukuaji endojeni (GH). GH ina jukumu muhimu katika kudhibiti kimetaboliki ya mafuta katika mwili wa binadamu, kukuza lipolysis, kuongeza oxidation ya asidi ya mafuta, na kudhibiti usemi wa jeni zinazohusiana na kimetaboliki ya lipid, na hivyo kuwa na ushawishi mzuri juu ya kimetaboliki ya mafuta. Utaratibu huu wa kipekee wa utekelezaji huwezesha Tesamoreli kusaidia kuboresha matatizo ya kimetaboliki ya mafuta kwa wagonjwa wa VVU.
Kielelezo cha 1 Schema ya Uchambuzi. Jumla ya protini za plasma za 9 zilichunguzwa, zinazofanana na jeni za juu zinazoongoza ndani ya njia za jeni za ini zilizobadilishwa kwa njia tofauti na tesamorelin.
Utaratibu wa Utekelezaji wa Tesamoreli juu ya Metabolism ya Mafuta katika VVU
Wagonjwa
Udhibiti wa Mhimili wa Ukuaji wa Homoni-Insulini-Kama
Tesamoreli hufunga kwa kipokezi cha GHRH kwenye utando wa seli ya tezi ya mbele ya pituitari, kuwezesha njia za kuashiria zinazohusishwa na vipokezi kama vile njia ya kuashiria JAK-STAT. Mchakato huu wa kuwezesha hukuza usanisi na kutolewa kwa homoni ya ukuaji (GH) na tezi ya nje ya pituitari. Baada ya kuingia kwenye mfumo wa damu, hufikia viungo vinavyolengwa kama vile ini, na kuchochea ini kuunganisha na kutoa insulini-kama sababu ya ukuaji-1 (IGF-1). IGF-1 hutumika kama mpatanishi muhimu wa athari za kimetaboliki ya GH na ina jukumu muhimu katika kimetaboliki ya mafuta. IGF-1 inaweza kuamilisha njia ya kuashiria PI3K-AKT, kuzuia apoptosis ya adipocyte, na kudumisha utendakazi wa kawaida wa adipocyte. Pia inakuza uchukuaji na oxidation ya asidi ya mafuta na adipocytes, kupunguza mkusanyiko wa mafuta ndani ya seli. Kwa wagonjwa wa VVU, utendakazi wa mhimili wa ukuaji wa homoni-kama insulini mara nyingi huharibika kutokana na ugonjwa wenyewe na athari za tiba ya kurefusha maisha (ART). Tesamoreli inaweza kuamsha mhimili huu ili kurejesha kazi yake ya kawaida ya udhibiti wa kimetaboliki ya mafuta.
Athari za moja kwa moja kwenye kimetaboliki ya adipocyte
Kukuza lipolysis: Tesamoreli inaweza kudhibiti usemi na shughuli ya lipase nyeti ya homoni (HSL) katika adipocytes. HSL ni kimeng'enya muhimu katika lipolysis, kinachochochea hidrolisisi ya triglycerides kuwa glycerol na asidi ya mafuta, na hivyo kukuza kimetaboliki ya kikataboliki ya mafuta. Katika vitro, kuongeza Tesamoreli kwa adipocytes zilizopandwa huongeza sana shughuli za HSL na huongeza kutolewa kwa asidi ya mafuta. Tesamoreli pia inaweza kuwezesha HSL kwa njia isiyo ya moja kwa moja kwa kudhibiti njia ya kuashiria ya AMP (cAMP)-protini kinase A (PKA), na kukuza zaidi lipolysis. Kwa wagonjwa wa VVU, athari hii ya kukuza lipolysis husaidia kupunguza mkusanyiko wa mafuta kupita kiasi, haswa kupunguza mafuta ya visceral, na hivyo kuboresha usambazaji usio wa kawaida wa mafuta kwa wagonjwa.
Udhibiti wa oxidation ya asidi ya mafuta: Tesamoreli huongeza shughuli za vimeng'enya muhimu vinavyohusika katika uoksidishaji wa asidi ya mafuta ndani ya adipocytes, kama vile carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 ni kimeng'enya cha kuzuia kiwango cha asidi ya mafuta kuingia kwenye mitochondria kwa uoksidishaji wa beta, na shughuli yake iliyoimarishwa inakuza mgawanyiko wa kioksidishaji wa asidi ya mafuta ndani ya mitochondria, kutoa nishati kwa seli. Tesamoreli pia inaweza kudhibiti usemi wa vimeng'enya vingine na visafirishaji vinavyohusika katika uwekaji oxidation ya asidi ya mafuta, kama vile acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) na kisafirisha asidi ya mafuta 1 (FATP1), ikiboresha zaidi mchakato wa kimetaboliki ya oxidation ya asidi ya mafuta. Kwa kukuza oxidation ya asidi ya mafuta, Tesamoreli inaweza kupunguza uhifadhi wa mafuta ndani ya seli na kuboresha matatizo ya kimetaboliki ya lipid kwa wagonjwa wa VVU.
Udhibiti wa usemi wa jeni unaohusiana na kimetaboliki ya lipid
Kuathiri jeni zinazohusiana na adipojenesi: Tesamoreli inaweza kuzuia usemi wa jeni zinazohusiana na adipogenesis, kama vile kipokezi kilichoamilishwa na peroxisome γ (PPARγ) na CCAAT/protini inayofunga α (C/EBPα). PPARγ ni kipengele muhimu cha uandishi katika upambanuzi wa adipocyte na adipogenesis, inayokuza upambanuzi wa fibroblasts katika adipocytes zilizokomaa, na hushawishi usemi wa jeni zinazohusiana na adipojenesisi, kama vile protini 4 inayofunga asidi-mafuta (FABP4) na asidi ya mafuta synthase (FAS). C/EBPα pia ina jukumu muhimu katika utofautishaji wa adipocyte na adipogenesis. Kwa kuzuia usemi wa PPARγ na C/EBPα, Tesamoreli inapunguza utofautishaji wa adipocyte na adipogenesis, na hivyo kupunguza mkusanyiko wa mafuta mwilini. Kwa wagonjwa wa VVU, athari hii ya udhibiti kwenye jeni zinazohusiana na adipogenesis husaidia kurekebisha uzalishaji wa mafuta kupita kiasi unaosababishwa na kimetaboliki isiyo ya kawaida ya mafuta.
Kielelezo cha 2 Uhusiano wa Mabadiliko katika Plasma VEGFA na CSF1 na Mabadiliko katika Alama ya NAS katika Washiriki Wanaotibiwa na Tesamoreli.
Udhibiti wa usafirishaji wa lipid na jeni za kimetaboliki: Tesamoreli inaweza kudhibiti usemi wa jeni zinazohusiana na usafirishaji wa lipid na kimetaboliki, kama vile washiriki wa familia ya apolipoprotein (Apo). ApoB ndio apolipoproteini kuu ya lipoprotein za chini-wiani (VLDL) na lipoproteini za chini-wiani (LDL), na viwango vyake vya kujieleza vinahusiana kwa karibu na viwango vya VLDL na LDL katika plasma. Tesamoreli inaweza kupunguza usemi wa ApoB, kupunguza usanisi na usiri wa VLDL na LDL, na hivyo kupunguza viwango vya plasma ya lipoproteini za atherogenic. Zaidi ya hayo, Tesamoreli inaweza kudhibiti usemi wa ApoA-I, apolipoprotein ya msingi ya lipoprotein ya juu-wiani (HDL). Kuongezeka kwa usemi wa ApoA-I husaidia kuinua viwango vya HDL, kukuza usafirishaji wa cholesterol, na kupunguza hatari ya ugonjwa wa moyo na mishipa. Kwa wagonjwa wa VVU, ambapo matatizo ya kimetaboliki ya lipid mara nyingi huambatana na ukiukaji wa kimetaboliki ya lipid, athari za udhibiti za Tesamoreli kwenye usafirishaji wa lipid na jeni za kimetaboliki zinaweza kusaidia kuboresha wasifu wa lipid wa wagonjwa.
Madhara Mahususi ya Tesamoreli juu ya Metabolism ya Lipid katika Wagonjwa wa VVU
Kupunguza Visceral Adipose Tissue (VAT)
Tesamoreli inapunguza kwa kiasi kikubwa VAT kwa wagonjwa wa VVU. Katika jaribio la kimatibabu la Awamu ya Tatu lililohusisha wagonjwa wa VVU, washiriki walipewa nasibu kupokea 2 mg ya Tesamoreli kila siku au placebo kwa wiki 26. Katika kundi la matibabu la Tesamoreli, wagonjwa walionyesha kupunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa VAT, na kupunguza huku kulionekana kwa wagonjwa wenye sifa tofauti za msingi (kwa mfano, kuwepo au kutokuwepo kwa mafuta ya nyuma ya shingo). Kwa wajibu wa Tesamoreli (wanaofafanuliwa kama wagonjwa waliopunguzwa angalau 8% ya VAT na ambao walizingatia matibabu), VAT ilipungua kwa kiasi kikubwa bila kujali uwepo wa mafuta ya shingo na nyuma, na hapakuwa na tofauti kubwa ya takwimu kati ya makundi mawili (P = 0.657). Hii inaonyesha kwamba Tesamoreli ina ufanisi mkubwa katika kupunguza VAT kwa wagonjwa wa VVU, bila ya kuwepo kwa mafuta ya nyuma ya shingo. Kupunguzwa kwa VAT sio tu kunaboresha mwonekano wa kimwili wa wagonjwa lakini muhimu zaidi hupunguza hatari ya matatizo ya kimetaboliki yanayohusiana na VAT, kama vile ugonjwa wa moyo na mishipa na upinzani wa insulini.
Kuboresha kimetaboliki ya mafuta ya ini
Kupunguza kiwango cha mafuta kwenye ini: Kwa wagonjwa wa VVU, matukio ya ugonjwa wa ini ya mafuta yasiyo ya kileo (NAFLD) ni ya juu na yanahusishwa kwa karibu na kimetaboliki isiyo ya kawaida ya mafuta. Tesamoreli ina athari nzuri ya matibabu kwenye NAFLD inayohusiana na VVU. Katika utafiti wa randomized, mbili-kipofu, multicenter, wagonjwa walioambukizwa VVU na sehemu ya mafuta ya ini (HFF) ≥5% waliwekwa kwa nasibu kwa kikundi cha tesamorelin au kikundi cha placebo na kutibiwa kwa muda wa miezi 12. Matokeo yalionyesha kuwa wagonjwa katika kundi la Tesamoreli walikuwa na upungufu mkubwa zaidi wa HFF, na ukubwa wa athari kamili wa -4.1% (95% CI -7.6 hadi -0.7, P = 0.018) na upunguzaji wa jamaa wa 37% kutoka kwa msingi (95% CI -67 hadi -7, P = 0.016). Baada ya miezi 12 ya matibabu, 35% ya wagonjwa katika kundi la Tesamoreli walikuwa na viwango vya HFF chini ya 5%, ikilinganishwa na 4% tu katika kundi la placebo (P = 0.0069). Hii inaonyesha kwamba Tesamoreli inapunguza kwa ufanisi maudhui ya mafuta ya ini na inaboresha kimetaboliki ya mafuta ya ini kwa wagonjwa wa VVU.
Athari zinazowezekana kwenye histolojia ya ini: Uchambuzi wa maelezo mafupi ya usemi wa jeni la ini katika wagonjwa wa HIV-NAFLD ulibaini kuwa Tesamoreli ilidhibiti seti za jeni zinazohusiana na kuvimba, kutengeneza tishu, na mgawanyiko wa seli kwenye ini. Uchunguzi zaidi wa proteomics ulionyesha kuwa Tesamoreli ilisababisha kupunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa viwango vya protini ya plasma ya sababu ya ukuaji wa mishipa ya endothelial A (VEGFA), kubadilisha sababu ya ukuaji β1 (TGFB1), na kipengele cha kuchochea koloni ya macrophage 1 (CSF1), ambayo inahusishwa kwa karibu na fibrosis ya ini na kuvimba. Kwa wagonjwa waliotibiwa na Tesamoreli, kupunguzwa kwa plasma ya VEGFA na CSF1 kulihusishwa na kupungua kwa alama za shughuli za NAFLD, wakati kupunguzwa kwa TGFB1 na CSF1 kulihusishwa na kupungua kwa alama za kiwango cha jeni. Hii inaonyesha kwamba Tesamoreli inaweza kuwa na athari za manufaa kwenye histolojia ya ini kwa kudhibiti kuvimba na njia zinazohusiana na fibrosis kwenye ini.
Kielelezo cha 3 Uhusiano wa Mabadiliko katika Plasma TGFB1 na CSF1 na Mabadiliko katika Alama ya Kiwango cha Gene-Level Fibrosis katika Washiriki Wanaotibiwa na Tesamoreli.
Udhibiti wa Usambazaji wa Mafuta ya Mwili Mzima na Muundo wa Mwili
Kupunguza mafuta ya shina: Mbali na kupunguza VAT, Tesamoreli pia ina athari kubwa ya udhibiti wa mafuta ya shina kwa wagonjwa wa VVU. Katika tafiti za kimatibabu, wagonjwa waliotibiwa na Tesamoreli walionyesha kupunguzwa polepole kwa mafuta ya shina, ambayo husaidia kuboresha umbo la mwili na kupunguza maswala kama vile utando wa tumbo unaosababishwa na usambazaji usio wa kawaida wa mafuta. Kupungua kwa mafuta ya shina kunahusiana na kupunguzwa kwa VAT, kwa pamoja kuboresha muundo wa mwili.
Kuboresha mduara wa kiuno: Mzunguko wa kiuno ni kiashiria muhimu cha mkusanyiko wa mafuta ya tumbo. Matibabu ya Tesamoreli inaboresha kwa kiasi kikubwa mzunguko wa kiuno kwa wagonjwa wa VVU. Katika majaribio ya kliniki husika, washiriki wote wa Tesamoreli na bila mafuta ya shingo ya nyuma walionyesha kupunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa mzunguko wa kiuno baada ya wiki za 26 za matibabu. Uboreshaji wa mduara wa kiuno hauakisi tu mafuta yaliyopunguzwa ya tumbo lakini pia unahusishwa kwa karibu na hatari zilizopunguzwa za kimetaboliki kama vile ugonjwa wa moyo na mishipa.
Athari kwa vigezo vingine vya utungaji wa mwili: Tesamoreli pia ina athari ya udhibiti kwenye vigezo vingine vya utungaji wa mwili kwa wagonjwa wa VVU. Kwa mfano, katika tafiti zingine, wakati index ya molekuli ya mwili (BMI) haikuonyesha mabadiliko makubwa, muundo wa mafuta ya mwili uliboresha. Tesamoreli inaweza kuongeza usambazaji wa mafuta ya mwili bila kuathiri uzito wa jumla, kupunguza mkusanyiko wa mafuta kupita kiasi, kuongeza sehemu za mwili konda kama misuli, na kuongeza ubora wa mwili wa wagonjwa.
Matumizi ya Tesamoreli katika Metabolism ya Mafuta katika Wagonjwa wa VVU
Idadi ya watu inayolengwa
Wagonjwa wa VVU walio na kimetaboliki isiyo ya kawaida ya mafuta: Tesamoreli huonyeshwa hasa kwa wagonjwa wa VVU walio na kimetaboliki isiyo ya kawaida ya mafuta, haswa wale walio na mafuta mengi ya visceral (kwa mfano, kama inavyobainishwa na uchunguzi wa CT au MRI ya tumbo inayoonyesha tishu za adipose ya visceral [VAT] inayozidi viwango vya kawaida). Wagonjwa hawa kwa kawaida huonyesha unene wa kupindukia, kuongezeka kwa mzingo wa kiuno, na wanaweza pia kuonyeshwa na dalili nyingine za ugonjwa wa kimetaboliki, kama vile upinzani wa insulini na dyslipidemia.
Hitimisho
Kama wakala mzuri wa matibabu kwa kimetaboliki isiyo ya kawaida ya mafuta kwa wagonjwa wa VVU, Tesamoreli inadhibiti kimetaboliki ya mafuta kupitia njia nyingi, inachukua jukumu kubwa katika kupunguza VAT, kuboresha kimetaboliki ya mafuta ya ini, kudhibiti usambazaji wa mafuta ya mwili mzima, na kuboresha muundo wa mwili.
Vyanzo
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Madhara ya Tesamoreli kwa Watu walio na VVU na wasio na Mafuta ya Dorsocervical: Uchambuzi wa Post Hoc wa Awamu ya III ya Majaribio ya Udhibiti wa Placebo ya Vipofu Maradufu[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Ripoti ya Ukaguzi wa Kliniki: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Wakala wa Kanada wa Dawa na Teknolojia katika Afya, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Bidhaa inayopatikana kwa matumizi ya utafiti pekee:
