توسط Cocer Peptides 
27 روز پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
نمای کلی
ناهنجاری های متابولیسم چربی ناشی از عفونت HIV و درمان ضد رتروویروسی (ART) چالش های جدی برای سلامت و کیفیت زندگی بیماران HIV ایجاد می کند. این ناهنجاری ها به اشکال مختلف مانند لیپوآتروفی و لیپوهیپرتروفی، با تجمع بیش از حد بافت چربی احشایی (VAT) به ویژه برجسته است. افزایش مالیات بر ارزش افزوده نه تنها بر ظاهر فیزیکی بیماران تأثیر می گذارد، بلکه با طیف وسیعی از عوارض متابولیک شدید، از جمله بیماری های قلبی عروقی، مقاومت به انسولین، و بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) ارتباط نزدیکی دارد که تهدیدی جدی برای بقای طولانی مدت و وضعیت سلامتی بیماران است.
Tesamoreli، یک آنالوگ هورمون آزاد کننده هورمون رشد مصنوعی (GHRH)، امید جدیدی را برای درمان ناهنجاری های متابولیسم چربی در بیماران HIV ارائه می دهد. این به طور خاص به گیرنده های GHRH در غده هیپوفیز قدامی متصل می شود و به طور موثر سنتز و آزادسازی هورمون رشد درون زا (GH) را تحریک می کند. GH نقش مهمی در تنظیم متابولیسم چربی در بدن انسان، ترویج لیپولیز، افزایش اکسیداسیون اسیدهای چرب و تنظیم بیان ژنهای مرتبط با متابولیسم لیپید ایفا میکند و در نتیجه تأثیر مثبتی بر متابولیسم چربی دارد. این مکانیسم منحصر به فرد عمل، Tesamoreli را قادر می سازد تا به بهبود اختلالات متابولیسم چربی در بیماران HIV کمک کند.
شکل 1 طرح واره تحلیل. در مجموع 9 پروتئین پلاسما، مربوط به ژن های لبه برتر در مسیرهای ژن کبدی مورد بررسی قرار گرفتند که به طور متفاوت توسط tesamorelin تعدیل شده اند.
مکانیسم اثر Tesamoreli بر متابولیسم چربی در HIV
بیماران
تنظیم محور فاکتور رشد انسولین مانند هورمون رشد
Tesamoreli به گیرنده GHRH در غشای سلولی غده هیپوفیز قدامی متصل می شود و مسیرهای سیگنالینگ مرتبط با گیرنده مانند مسیر سیگنالینگ JAK-STAT را فعال می کند. این فرآیند فعال سازی سنتز و ترشح هورمون رشد (GH) توسط غده هیپوفیز قدامی را ترویج می کند. پس از ورود به جریان خون، به اندام های هدف مانند کبد می رسد و کبد را برای سنتز و ترشح فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1) تحریک می کند. IGF-1 به عنوان یک واسطه کلیدی اثرات متابولیک GH عمل می کند و نقش مهمی در متابولیسم چربی ایفا می کند. IGF-1 می تواند مسیر سیگنالینگ PI3K-AKT را فعال کند، آپوپتوز سلول های چربی را مهار کند و عملکرد طبیعی سلول های چربی را حفظ کند. همچنین باعث جذب و اکسیداسیون اسیدهای چرب توسط سلول های چربی می شود و تجمع چربی در سلول ها را کاهش می دهد. در بیماران HIV، عملکرد محور فاکتور رشد شبه انسولین-هورمون رشد اغلب به دلیل خود بیماری و اثرات درمان ضد رتروویروسی (ART) مختل می شود. Tesamoreli می تواند این محور را برای بازگرداندن عملکرد تنظیمی متابولیسم چربی طبیعی خود فعال کند.
اثرات مستقیم بر متابولیسم چربی
تقویت لیپولیز: Tesamoreli می تواند بیان و فعالیت لیپاز حساس به هورمون (HSL) را در سلول های چربی تنظیم کند. HSL یک آنزیم کلیدی در لیپولیز است که هیدرولیز تری گلیسیرید را به گلیسرول و اسیدهای چرب کاتالیز می کند و در نتیجه متابولیسم کاتابولیک چربی را ارتقا می دهد. در شرایط آزمایشگاهی، افزودن Tesamoreli به سلول های چربی کشت شده به طور قابل توجهی فعالیت HSL را افزایش می دهد و به طور قابل توجهی آزادسازی اسید چرب را افزایش می دهد. Tesamoreli همچنین می تواند به طور غیرمستقیم HSL را با تنظیم مسیر سیگنالینگ AMP حلقوی (cAMP)-protein kinase A (PKA) فعال کند و لیپولیز را بیشتر ترویج کند. در بیماران HIV، این اثر تقویت کننده لیپولیز به کاهش تجمع بیش از حد چربی، به ویژه کاهش چربی احشایی کمک می کند و در نتیجه توزیع غیر طبیعی چربی را در بیماران بهبود می بخشد.
تنظیم اکسیداسیون اسیدهای چرب: Tesamoreli فعالیت آنزیم های کلیدی درگیر در اکسیداسیون اسیدهای چرب در سلول های چربی، مانند کارنیتین پالمیتویل ترانسفراز 1 (CPT1) را افزایش می دهد. CPT1 آنزیم محدود کننده سرعت برای ورود اسیدهای چرب به میتوکندری برای اکسیداسیون بتا است و فعالیت افزایش یافته آن باعث تجزیه اکسیداتیو اسیدهای چرب در میتوکندری می شود و انرژی برای سلول ها فراهم می کند. Tesamoreli همچنین میتواند بیان سایر آنزیمها و ناقلهای دخیل در اکسیداسیون اسیدهای چرب مانند استیل کوآ کربوکسیلاز 2 (ACC2) و انتقالدهنده اسید چرب 1 (FATP1) را تنظیم کند و فرآیند متابولیک اکسیداسیون اسیدهای چرب را بهینهتر کند. با ترویج اکسیداسیون اسیدهای چرب، Tesamoreli می تواند ذخیره چربی در سلول ها را کاهش دهد و اختلالات متابولیسم لیپید را در بیماران HIV بهبود بخشد.
تنظیم بیان ژن مرتبط با متابولیسم لیپید
تأثیرگذاری بر ژنهای مرتبط با چربیزایی: Tesamoreli میتواند بیان ژنهای مرتبط با چربیزایی، مانند گیرنده γ فعالشده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم (PPARγ) و CCAAT/پروتئین α اتصال دهنده تقویتکننده α (C/EBPα) را مهار کند. PPARγ یک فاکتور رونویسی کلیدی در تمایز و آدیپوژنز چربی است که باعث تمایز فیبروبلاستها به سلولهای چربی بالغ میشود و باعث بیان یک سری ژنهای مرتبط با چربیزایی، مانند پروتئین اتصال دهنده به اسید چرب 4 (FABP4) و سنتاز اسید چرب (FAS) میشود. C/EBPα همچنین نقش مهمی در تمایز سلول های چربی و ایجاد چربی ایفا می کند. Tesamoreli با مهار بیان PPARγ و C/EBPα، تمایز سلول های چربی و چربی زایی را کاهش می دهد و در نتیجه تجمع چربی در بدن را کاهش می دهد. در بیماران HIV، این اثر تنظیمی بر روی ژن های مرتبط با چربی زایی به اصلاح تولید بیش از حد چربی ناشی از متابولیسم غیر طبیعی چربی کمک می کند.
شکل 2 رابطه تغییرات در VEGFA پلاسما و CSF1 با تغییر در امتیاز NAS در شرکت کنندگان تحت درمان با Tesamoreli.
تنظیم ژنهای انتقال و متابولیسم لیپید: Tesamoreli میتواند بیان ژنهای مرتبط با انتقال و متابولیسم لیپید مانند اعضای خانواده آپولیپوپروتئین (Apo) را تنظیم کند. ApoB آپولیپوپروتئین اولیه لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) و لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) است و سطح بیان آن ارتباط نزدیکی با سطوح VLDL و LDL در پلاسما دارد. Tesamoreli می تواند بیان ApoB را کاهش دهد، سنتز و ترشح VLDL و LDL را کاهش دهد و در نتیجه سطح لیپوپروتئین های آتروژنیک پلاسما را کاهش دهد. علاوه بر این، Tesamoreli می تواند بیان ApoA-I، آپولیپوپروتئین اولیه لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) را افزایش دهد. افزایش بیان ApoA-I به افزایش سطح HDL، ارتقاء انتقال معکوس کلسترول و کاهش خطر بیماری قلبی عروقی کمک می کند. در بیماران HIV، که اختلالات متابولیسم لیپید اغلب با ناهنجاری های متابولیسم لیپید همراه است، اثرات تنظیمی Tesamoreli بر ژن های انتقال چربی و متابولیسم می تواند به بهبود پروفایل لیپیدی بیماران کمک کند.
اثرات اختصاصی Tesamoreli بر متابولیسم لیپید در بیماران HIV
کاهش بافت چربی احشایی (VAT)
Tesamoreli به طور قابل توجهی مالیات بر ارزش افزوده را در بیماران HIV کاهش می دهد. در یک کارآزمایی بالینی فاز III که شامل بیماران HIV بود، شرکت کنندگان به طور تصادفی برای دریافت 2 میلی گرم Tesamoreli روزانه یا دارونما به مدت 26 هفته تقسیم شدند. در گروه درمان Tesamoreli، بیماران کاهش قابل توجهی در مالیات بر ارزش افزوده نشان دادند و این کاهش در بیمارانی با ویژگی های پایه متفاوت (مانند وجود یا عدم وجود چربی پشت گردن) مشاهده شد. برای پاسخ دهندگان Tesamoreli (به عنوان بیمارانی که حداقل 8٪ کاهش مالیات بر ارزش افزوده داشتند و به درمان پایبند بودند)، مالیات بر ارزش افزوده بدون توجه به وجود چربی گردن و پشت به طور قابل توجهی کاهش یافت و از نظر آماری تفاوت معنی داری بین دو گروه وجود نداشت (657/0 = P). این نشان میدهد که Tesamoreli مستقل از وجود چربی پشت گردن، کارایی گستردهای در کاهش مالیات بر ارزش افزوده در بیماران HIV دارد. کاهش مالیات بر ارزش افزوده نه تنها ظاهر فیزیکی بیماران را بهبود می بخشد، بلکه مهمتر از آن خطر عوارض متابولیکی مرتبط با مالیات بر ارزش افزوده، مانند بیماری های قلبی عروقی و مقاومت به انسولین را کاهش می دهد.
بهبود متابولیسم چربی کبد
کاهش محتوای چربی کبد: در بیماران HIV، بروز بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) بالا است و ارتباط نزدیکی با متابولیسم غیر طبیعی چربی دارد. Tesamoreli اثر درمانی مثبتی بر NAFLD مرتبط با HIV دارد. در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی، بیماران مبتلا به HIV با کسر چربی کبدی (HFF) ≥5٪ به طور تصادفی به گروه tesamorelin یا گروه دارونما تقسیم شدند و به مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. نتایج نشان داد که بیماران در گروه Tesamoreli کاهش قابل توجهی در HFF داشتند، با اندازه اثر مطلق -4.1٪ (95٪ CI -7.6 تا -0.7، P = 0.018) و کاهش نسبی 37٪ از پایه (95٪ CI -67 تا -7، P = 0.016). پس از 12 ماه درمان، 35٪ از بیماران در گروه Tesamoreli سطح HFF زیر 5٪ داشتند، در مقایسه با تنها 4٪ در گروه دارونما (P = 0.0069). این نشان می دهد که Tesamoreli به طور موثر محتوای چربی کبد را کاهش می دهد و متابولیسم چربی کبد را در بیماران HIV بهبود می بخشد.
اثرات بالقوه بر بافت شناسی کبد: تجزیه و تحلیل پروفایل های بیان ژن کبد در بیماران HIV-NAFLD نشان داد که Tesamoreli مجموعه های ژنی مرتبط با التهاب، ترمیم بافت و تقسیم سلولی در کبد را کاهش می دهد. مطالعات بیشتر پروتئومیکس نشان داد که Tesamoreli منجر به کاهش قابل توجهی در سطوح پروتئین پلاسما فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A (VEGFA)، فاکتور رشد تبدیل کننده β1 (TGFB1) و فاکتور 1 تحریک کننده کلنی ماکروفاژها (CSF1) شد که ارتباط نزدیکی با فیبروز و التهاب کبد دارند. در بیماران تحت درمان با Tesamoreli، کاهش VEGFA و CSF1 پلاسما با کاهش امتیاز فعالیت NAFLD همراه بود، در حالی که کاهش TGFB1 و CSF1 با کاهش نمرات فیبروز در سطح ژن همراه بود. این نشان می دهد که Tesamoreli ممکن است با تنظیم التهاب و مسیرهای مرتبط با فیبروز در کبد، اثرات مفیدی بر بافت شناسی کبد داشته باشد.
شکل 3 رابطه تغییرات در پلاسما TGFB1 و CSF1 با تغییر در نمره فیبروز در سطح ژن در شرکت کنندگان تحت درمان با Tesamoreli.
تنظیم توزیع چربی کل بدن و ترکیب بدن
کاهش چربی تنه: Tesamoreli علاوه بر کاهش مالیات بر ارزش افزوده، تأثیر تنظیمی قابل توجهی بر چربی تنه در بیماران HIV نیز دارد. در مطالعات بالینی، بیماران تحت درمان با Tesamoreli کاهش تدریجی محتوای چربی تنه را نشان دادند که به بهبود شکل بدن و کاهش مشکلاتی مانند بیرون زدگی شکم ناشی از توزیع غیرطبیعی چربی کمک می کند. کاهش چربی تنه با کاهش مالیات بر ارزش افزوده مرتبط است و در مجموع ترکیب بدن را بهبود می بخشد.
بهبود دور کمر: اندازه دور کمر یک شاخص مهم برای تجمع چربی در ناحیه شکم است. درمان Tesamoreli به طور قابل توجهی دور کمر را در بیماران HIV بهبود می بخشد. در آزمایشهای بالینی مربوطه، هر دو پاسخدهنده Tesamoreli با و بدون چربی پشت گردن، کاهش قابلتوجهی در دور کمر پس از 26 هفته درمان نشان دادند. بهبود دور کمر نه تنها نشان دهنده کاهش چربی شکم است، بلکه با کاهش خطرات متابولیک مانند بیماری های قلبی عروقی نیز ارتباط نزدیکی دارد.
تأثیر بر سایر پارامترهای ترکیب بدن: Tesamoreli همچنین تأثیر تنظیمی بر سایر پارامترهای ترکیب بدن در بیماران HIV دارد. به عنوان مثال، در برخی از مطالعات، در حالی که شاخص توده بدنی (BMI) تغییر قابل توجهی نشان نداد، ترکیب چربی بدن بهبود یافت. Tesamoreli می تواند توزیع چربی بدن را بدون تاثیر بر وزن کلی بهینه کند، تجمع بیش از حد چربی را کاهش دهد، اجزای توده بدون چربی بدن مانند عضلات را افزایش دهد و کیفیت بدن بیماران را افزایش دهد.
کاربرد Tesamoreli در متابولیسم چربی در بیماران HIV
جمعیت هدف
بیماران HIV با متابولیسم غیرطبیعی چربی: Tesamoreli در درجه اول برای بیماران HIV با متابولیسم چربی غیرطبیعی، به ویژه آنهایی که دارای چربی احشایی بیش از حد هستند (به عنوان مثال، همانطور که توسط CT یا MRI اسکن شکم مشخص می شود که بافت چربی احشایی [VAT] بیش از محدوده طبیعی را نشان می دهد) نشان داده می شود. این بیماران به طور معمول چاقی شکمی، افزایش دور کمر را نشان میدهند و همچنین ممکن است با سایر تظاهرات سندرم متابولیک مانند مقاومت به انسولین و دیس لیپیدمی تظاهر کنند.
نتیجه گیری
Tesamoreli به عنوان یک عامل درمانی موثر برای متابولیسم غیرطبیعی چربی در بیماران HIV، متابولیسم چربی را از طریق مکانیسم های متعدد تنظیم می کند و نقش مهمی در کاهش مالیات بر ارزش افزوده، بهبود متابولیسم چربی کبدی، تنظیم توزیع چربی در کل بدن و بهینه سازی ترکیب بدن ایفا می کند.
منابع
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. اثر Tesamoreli در افراد مبتلا به HIV با و بدون چربی پشتی سرویکس: تجزیه و تحلیل Post Hoc فاز III کارآزمایی کنترل دارونما دوسوکور [J]. انجمن Open Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] گزارش مرور بالینی: Tesamoreli (Egrifta)[M]. اتاوا (ON): آژانس داروها و فناوری های کانادا در سلامت، 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است:
