Av Cocer Peptides 
27 dager siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Oversikt
HIV-infeksjon og antiretroviral terapi (ART)-induserte fettmetabolismeabnormiteter utgjør alvorlige utfordringer for helsen og livskvaliteten til HIV-pasienter. Disse abnormitetene manifesterer seg i ulike former, som lipoatrofi og lipohypertrofi, med overdreven akkumulering av visceralt fettvev (VAT) som spesielt fremtredende. Økningen i moms påvirker ikke bare pasientenes fysiske utseende, men er også nært forbundet med en rekke alvorlige metabolske komplikasjoner, inkludert hjerte- og karsykdommer, insulinresistens og alkoholfri fettleversykdom (NAFLD), som utgjør en alvorlig trussel mot pasientenes langsiktige overlevelse og helsetilstand.
Tesamoreli, en syntetisk veksthormonfrigjørende hormon (GHRH)-analog, gir nytt håp for behandling av abnormiteter i fettmetabolismen hos HIV-pasienter. Den binder seg spesifikt til GHRH-reseptorer i den fremre hypofysen, og stimulerer effektivt syntesen og frigjøringen av endogent veksthormon (GH). GH spiller en avgjørende rolle i å regulere fettmetabolismen i menneskekroppen, fremme lipolyse, forsterke fettsyreoksidasjon og regulere uttrykket av gener relatert til lipidmetabolisme, og har dermed en positiv innvirkning på fettmetabolismen. Denne unike virkningsmekanismen gjør at Tesamoreli kan bidra til å forbedre fettmetabolismeforstyrrelser hos HIV-pasienter.
Figur 1 Analyseskjema. Totalt 9 plasmaproteiner ble undersøkt, tilsvarende gener i toppkanten innenfor hepatiske genveier differensielt modulert av tesamorelin.
Virkningsmekanisme til Tesamoreli på fettmetabolisme i HIV
Pasienter
Regulering av veksthormon-insulinlignende vekstfaktorakse
Tesamoreli binder seg til GHRH-reseptoren på cellemembranen i den fremre hypofysen, og aktiverer reseptorassosierte signalveier som JAK-STAT-signalveien. Denne aktiveringsprosessen fremmer syntesen og frigjøringen av veksthormon (GH) av den fremre hypofysen. Etter å ha kommet inn i blodet, når målorganer som leveren, og stimulerer leveren til å syntetisere og utskille insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1). IGF-1 fungerer som en nøkkelformidler av GHs metabolske effekter og spiller en avgjørende rolle i fettmetabolismen. IGF-1 kan aktivere PI3K-AKT-signalveien, hemme adipocyttapoptose og opprettholde normal adipocyttfunksjon. Det fremmer også opptak og oksidasjon av fettsyrer av adipocytter, og reduserer fettakkumulering i cellene. Hos HIV-pasienter er funksjonen til den veksthormon-insulinlignende vekstfaktoraksen ofte svekket på grunn av selve sykdommen og effekten av antiretroviral terapi (ART). Tesamoreli kan aktivere denne aksen for å gjenopprette sin normale fettmetabolismeregulerende funksjon.
Direkte effekter på adipocyttmetabolismen
Fremme av lipolyse: Tesamoreli kan oppregulere uttrykket og aktiviteten til hormonsensitiv lipase (HSL) i adipocytter. HSL er et nøkkelenzym i lipolyse, som katalyserer hydrolysen av triglyserider til glyserol og fettsyrer, og fremmer derved den katabolske metabolismen av fett. In vitro, tilsetning av Tesamoreli til dyrkede adipocytter øker HSL-aktiviteten betydelig og øker frigjøringen av fettsyrer markant. Tesamoreli kan også indirekte aktivere HSL ved å regulere den sykliske AMP (cAMP)-proteinkinase A (PKA) signalveien, og fremme lipolyse ytterligere. Hos HIV-pasienter bidrar denne lipolyse-fremmende effekten til å redusere overdreven fettansamling, spesielt visceral fettreduksjon, og dermed forbedre unormal fettfordeling hos pasienter.
Regulering av fettsyreoksidasjon: Tesamoreli øker aktiviteten til nøkkelenzymer involvert i fettsyreoksidasjon i adipocytter, slik som karnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 er det hastighetsbegrensende enzymet for fettsyreinngang i mitokondrier for β-oksidasjon, og dets økte aktivitet fremmer oksidativ nedbrytning av fettsyrer i mitokondrier, og gir energi til cellene. Tesamoreli kan også oppregulere uttrykket av andre enzymer og transportører involvert i fettsyre-β-oksidasjon, slik som acetyl-CoA-karboksylase 2 (ACC2) og fettsyretransportør 1 (FATP1), og optimalisere den metabolske prosessen med fettsyreoksidasjon ytterligere. Ved å fremme fettsyreoksidasjon kan Tesamoreli redusere fettlagring i cellene og forbedre lipidmetabolismeforstyrrelser hos HIV-pasienter.
Regulering av lipidmetabolisme-relatert genuttrykk
Påvirkning av adipogenese-relaterte gener: Tesamoreli kan hemme ekspresjonen av adipogenese-relaterte gener, slik som peroxisomproliferator-aktivert reseptor γ (PPARγ) og CCAAT/enhancer-bindende protein α (C/EBPα). PPARγ er en nøkkeltranskripsjonsfaktor i adipocyttdifferensiering og adipogenese, som fremmer differensieringen av fibroblaster til modne adipocytter, og induserer ekspresjonen av en serie adipogenese-relaterte gener, som fettsyrebindende protein 4 (FABP4) og fettsyresyntase (FAS). C/EBPα spiller også en avgjørende rolle i adipocyttdifferensiering og adipogenese. Ved å hemme uttrykket av PPARγ og C/EBPα, reduserer Tesamoreli adipocyttdifferensiering og adipogenese, og reduserer derved fettakkumulering i kroppen. Hos HIV-pasienter hjelper denne regulatoriske effekten på adipogenese-relaterte gener å korrigere den overdrevne fettproduksjonen forårsaket av unormal fettmetabolisme.
Figur 2 Forholdet mellom endringer i plasma VEGFA og CSF1 med endring i NAS-poengsum hos Tesamoreli-behandlede deltakere.
Regulering av gener for lipidtransport og metabolisme: Tesamoreli kan regulere uttrykket av gener relatert til lipidtransport og metabolisme, for eksempel medlemmer av apolipoprotein-familien (Apo). ApoB er det primære apolipoproteinet av lipoprotein med svært lav tetthet (VLDL) og lipoprotein med lav tetthet (LDL), og dets ekspresjonsnivåer er nært korrelert med nivåene av VLDL og LDL i plasma. Tesamoreli kan redusere ApoB-ekspresjon, redusere syntesen og sekresjonen av VLDL og LDL, og dermed senke plasmanivåene av aterogene lipoproteiner. I tillegg kan Tesamoreli oppregulere uttrykket av ApoA-I, det primære apolipoproteinet til høydensitetslipoprotein (HDL). Økt ApoA-I-uttrykk bidrar til å heve HDL-nivåer, fremme kolesterol reversert transport og redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer. Hos HIV-pasienter, hvor lipidmetabolismeforstyrrelser ofte følger med lipidmetabolismeavvik, kan Tesamorelis regulatoriske effekter på lipidtransport og metabolismegener bidra til å forbedre pasientenes lipidprofiler.
Spesifikke effekter av Tesamoreli på lipidmetabolisme hos HIV-pasienter
Redusere visceralt fettvev (moms)
Tesamoreli reduserer momsen betydelig hos HIV-pasienter. I en klinisk fase III-studie som involverte HIV-pasienter, ble deltakerne tilfeldig tildelt enten 2 mg Tesamoreli daglig eller placebo i 26 uker. I Tesamoreli-behandlingsgruppen viste pasientene en betydelig reduksjon i merverdiavgift, og denne reduksjonen ble observert på tvers av pasienter med forskjellige grunnlinjekarakteristikker (f.eks. tilstedeværelse eller fravær av rygg-halsfett). For Tesamoreli-responderere (definert som pasienter med minst 8 % reduksjon i moms og som fulgte behandlingen), sank momsen signifikant uavhengig av forekomst av nakke- og ryggfett, og det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to gruppene (P = 0,657). Dette tyder på at Tesamoreli har bred effekt i å redusere moms hos HIV-pasienter, uavhengig av tilstedeværelsen av rygg-halsfett. Reduksjonen i moms forbedrer ikke bare pasientenes fysiske utseende, men enda viktigere reduserer risikoen for momsrelaterte metabolske komplikasjoner, som hjerte- og karsykdommer og insulinresistens.
Forbedring av leverens fettmetabolisme
Redusere leverfettinnhold: Hos HIV-pasienter er forekomsten av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) høy og nært forbundet med unormal fettmetabolisme. Tesamoreli har en positiv terapeutisk effekt på HIV-relatert NAFLD. I en randomisert, dobbeltblind, multisenterstudie ble HIV-infiserte pasienter med en leverfettfraksjon (HFF) ≥5 % tilfeldig fordelt til tesamorelin-gruppen eller placebogruppen og behandlet i 12 måneder. Resultatene viste at pasienter i Tesamoreli-gruppen hadde en mer signifikant reduksjon i HFF, med en absolutt effektstørrelse på -4,1 % (95 % KI -7,6 til -0,7, P = 0,018) og en relativ reduksjon på 37 % fra baseline (95 % KI -67 til -7, P = 0,016). Etter 12 måneders behandling hadde 35 % av pasientene i Tesamoreli-gruppen HFF-nivåer under 5 %, sammenlignet med bare 4 % i placebogruppen (P = 0,0069). Dette indikerer at Tesamoreli effektivt reduserer leverfettinnholdet og forbedrer leverfettmetabolismen hos HIV-pasienter.
Potensielle effekter på leverhistologi: Analyse av levergenekspresjonsprofiler hos HIV-NAFLD-pasienter viste at Tesamoreli nedregulerte gensett assosiert med betennelse, vevsreparasjon og celledeling i leveren. Ytterligere proteomikkstudier viste at Tesamoreli førte til en betydelig reduksjon i plasmaproteinnivåer av vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGFA), transformerende vekstfaktor β1 (TGFB1) og makrofagkolonistimulerende faktor 1 (CSF1), som er nært assosiert med leverfibrose og betennelse. Hos pasienter behandlet med Tesamoreli var reduksjonen i plasma-VEGFA og CSF1 assosiert med en reduksjon i NAFLD-aktivitetsskåre, mens reduksjonen i TGFB1 og CSF1 var assosiert med en reduksjon i fibrosepoeng på gennivå. Dette antyder at Tesamoreli kan ha gunstige effekter på leverens histologi ved å regulere betennelse og fibroserelaterte veier i leveren.
Figur 3 Forholdet mellom endringer i plasma TGFB1 og CSF1 med endring i fibrosepoeng på gennivå hos Tesamoreli-behandlede deltakere.
Regulering av fettfordeling i hele kroppen og kroppssammensetning
Redusere kroppsfett: I tillegg til å redusere momsen, har Tesamoreli også en betydelig regulatorisk effekt på kroppsfett hos HIV-pasienter. I kliniske studier viste pasienter behandlet med Tesamoreli en gradvis reduksjon i fettinnholdet i stammen, noe som bidrar til å forbedre kroppsformen og redusere problemer som abdominal fremspring forårsaket av unormal fettfordeling. Reduksjonen i kroppsfett henger sammen med reduksjonen i moms, som samlet forbedrer kroppssammensetningen.
Forbedring av midjeomkrets: Midjeomkrets er en viktig indikator på akkumulering av abdominal fett. Tesamoreli-behandling forbedrer midjeomkretsen betydelig hos HIV-pasienter. I relevante kliniske studier viste både Tesamoreli respondere med og uten rygg-halsfett en signifikant reduksjon i midjeomkrets etter 26 ukers behandling. Forbedringen i midjeomkrets reflekterer ikke bare redusert magefett, men er også nært forbundet med reduserte metabolske risikoer som hjerte- og karsykdommer.
Effekter på andre kroppssammensetningsparametere: Tesamoreli har også en regulerende effekt på andre kroppssammensetningsparametre hos HIV-pasienter. For eksempel, i noen studier, mens kroppsmasseindeksen (BMI) ikke viste noen signifikante endringer, ble kroppsfettsammensetningen forbedret. Tesamoreli kan optimere kroppsfettfordelingen uten å påvirke totalvekten, redusere overdreven fettansamling, øke magre kroppsmassekomponenter som muskler og forbedre pasientens kroppskvalitet.
Anvendelse av Tesamoreli i fettmetabolisme hos HIV-pasienter
Målbefolkning
HIV-pasienter med unormal fettmetabolisme: Tesamoreli er primært indisert for HIV-pasienter med unormal fettmetabolisme, spesielt de med for mye visceralt fett (f.eks. bestemt ved abdominal CT- eller MR-skanning som viser visceralt fettvev [VAT] som overskrider normalområdet). Disse pasientene viser typisk abdominal fedme, økt midjeomkrets, og kan også ha andre manifestasjoner av metabolsk syndrom, som insulinresistens og dyslipidemi.
Konklusjon
Som et effektivt terapeutisk middel for unormal fettmetabolisme hos HIV-pasienter, regulerer Tesamoreli fettmetabolismen gjennom flere mekanismer, og spiller en betydelig rolle i å redusere moms, forbedre fettmetabolismen i leveren, regulere fettfordelingen i hele kroppen og optimalisere kroppssammensetningen.
Kilder
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effekt av Tesamoreli hos personer med HIV med og uten dorsocervikalt fett: Post Hoc-analyse av fase III dobbeltblind placebokontrollforsøk[J]. Åpent forum Infeksiøse sykdommer, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Clinical Review Report: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produktet er kun tilgjengelig for forskningsbruk:
