Av Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Aldring, som en uunngåelig naturlig prosess i levende organismer, har lenge vært et fokuspunkt for vitenskapelig forskning. Når organismer eldes, går cellene gradvis inn i en aldrende tilstand, og akkumulering av disse aldrende cellene kan ha en negativ innvirkning på den normale funksjonen til vev og organer, noe som fører til ulike aldersrelaterte sykdommer. FOX04 – DRI er gunstig for å fjerne senescent celler.
Oversikt over FOX04 - DRI
FOX04 - DRI er et syntetisk peptid, med hele navnet gaffelhodeboks O transkripsjonsfaktor 4 - D - Retro - Inverso. Oppdagelsen stammer fra dyptgående forskning på reguleringsmekanismene til senescerende celler. Under cellulær senescens er flere molekylære mekanismer involvert, og FOX04-transkripsjonsfaktoren spiller en nøkkelrolle i denne prosessen. FOX04 viser spesifikke uttrykksmønstre og funksjonelle endringer i senescerende celler. Ved å belyse virkningsmekanismen designet og syntetiserte forskere FOX04-DRI for å spesifikt målrette mot aldrende celler, med sikte på å løse aldersrelaterte problemer.
Figur 1 Skjematisk illustrasjon av eliminering av sigarettrøykinduserte senescent lungefibroblaster ved bruk av FOXO4 siRNA-lastede DNA-nanopartikler.
Mekanisme av FOX04-DRI for å fjerne senescentceller
Interferens med FOX04-p53-interaksjon: I aldrende celler interagerer FOX04 med p53-proteinet. p53-proteinet spiller en sentral rolle i cellulære stressresponser, cellesyklusregulering og apoptose. Under normale forhold fremmer p53 apoptose i skadede eller senescerende celler ved å aktivere ekspresjonen av en serie apoptose-relaterte gener, og dermed opprettholde helsen til cellepopulasjonen. I aldrende celler binder FOX04 seg til p53, og hemmer transporten til cellekjernen, og hindrer p53 i å utføre sin pro-apoptotiske funksjon, noe som resulterer i overlevelse og akkumulering av aldrende celler. FOX04-DRI kan spesifikt interferere med denne interaksjonen mellom FOX04 og p53, blokkere deres binding, slik at p53 kan gå inn i cellekjernen igjen, aktivere apoptosesignalveien og indusere apoptose i senescerende celler, og dermed oppnå clearance av senescent celler.
Regulering av intracellulære signalveier: I tillegg til å forstyrre FOX04-p53-interaksjonen, kan FOX04-DRI også påvirke skjebnen til senescentceller ved å regulere andre intracellulære signalveier. PI3K/AKT-signalveien spiller en sentral regulatorisk rolle i ulike aspekter av cellevekst, spredning, overlevelse og metabolisme. Studier har vist at aktiviteten til PI3K/AKT-signalveien ofte endres i senescentceller, noe som påvirker deres normale funksjoner. FOX04-DRI kan regulere aktiviteten til PI3K/AKT-signalveien, endre balansen av signaltransduksjon i senescentceller, og dermed skape et ugunstig intracellulært miljø for deres overlevelse og indusere apoptose. Regulering av denne signalveien kan også påvirke cellulære metabolske tilstander, og drive senescentceller videre mot apoptose.
Innflytelse på den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP): Aldringsceller skiller ut en serie cytokiner, kjemokiner og proteaser, og danner den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP). SASP påvirker ikke bare omkringliggende normale celler negativt, forstyrrer deres normale funksjoner, men utløser også kroniske inflammatoriske responser, og akselererer aldringsprosessen til vev og organer ytterligere. FOX04-DRI kan dempe de negative effektene av senescerende celler på det omkringliggende mikromiljøet ved å hemme ekspresjonen og sekresjonen av SASP-relaterte faktorer i senescerende celler. I studien ble det funnet at etter behandling av aldrende celler med FOX04-DRI, ble ekspresjonsnivåene av SASP-relaterte faktorer som IL-1α, IL-1β, tumornekrosefaktor α (TNFα) og MMP2 i aldrende celler betydelig redusert. Dette indikerer at FOX04-DRI effektivt kan regulere SASP av senescerende celler, forbedre det cellulære mikromiljøet og indirekte fremme clearance av senescerende celler og gjenoppretting av vevsmikromiljøet.
Rollen til FOX04-DRI i forskjellige vev og sykdommer
Rolle i det reproduktive systemet: Mannlig sen-debut hypogonadisme er en aldersrelatert sykdom hvis kjernemekanisme er dysfunksjon av gamle testikkel-interstitielle celler. FOX04 er spesifikt uttrykt i humane testikkel-interstitielle celler, og hos eldre er den nukleære translokasjonen av FOX04 assosiert med redusert testosteronsyntese. Ved å bruke hydrogenperoksid-induserte gamle TM3 testikkel-interstitielle celler som en in vitro-modell, ble det observert at FOX04 kan opprettholde levedyktigheten til gamle testikkel-interstitielle celler og hemme deres apoptose. FOX04-DRI induserer selektivt p53 kjernefysisk eksport og apoptose av gamle testikkel-interstitielle celler ved å forstyrre FOX04-p53-interaksjonen. I en naturlig aldrende musemodell forbedret administrering av FOX04-DRI det testikkelmikromiljøet og lindret aldersrelatert testosteronsekresjonsmangel. Derfor kan FOX04-DRI være gunstig for behandling av sen-debut hypogonadisme hos menn.
Figur 2 Uttrykk av FOXO4 i humane testikler påvist ved immunfluorescerende farging.
Rolle i luftveiene
Lungefibrose: Lungefibrose (PF) er en progressiv interstitiell lungesykdom. Dens forekomst og prevalens øker med alderen, og cellulær senescens regnes som en av de viktigste drivende faktorene i patogenesen. I en bleomycin (BLM)-indusert PF-musemodell viste FOX04-DRI effekter som ligner på det godkjente stoffet pirfenidon. Det reduserer antall senescerende celler, nedregulerer uttrykket av den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP), og lindrer BLM-induserte morfologiske endringer og kollagenavsetning i lungevev. I tillegg øker FOX04-DRI andelen type 2 alveolære epitelceller (AEC2) og fibroblaster samtidig som antallet myofibroblaster reduseres. In vitro-eksperimenter viste at sammenlignet med mus og humane lungefibroblastcellelinjer, var FOX04-DRI mer tilbøyelig til å drepe transformerende vekstfaktor-β (TGF-β)-induserte myofibroblaster, og ved å hemme myofibroblaster, førte det til nedregulering av ekstracellulær matrix-interaksjonsvei (ECM)-reseptor-inducert PF-reseptor.
Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS): Patogenesen og progresjonen av KOLS er nært forbundet med cellulær senescens. I sigarettrøykindusert senescent lungefibroblaster er FOX04-ekspresjonen forhøyet. For å slå ned FOX04 i aldrende fibroblaster, ble selvmonterende DNA-nanorør (siFOXO4-NT) lastet med enkelttrådet FOX04 siRNA designet og syntetisert. Studier har vist at siFOXO4-NT kan gå inn i humane lungefibroblaster (HFL-1-celler) på en konsentrasjons- og tidsavhengig måte, og dermed redusere FOX04-nivåene in vitro. siFOXO4-NT eliminerer selektivt gamle HFL-1-celler ved å redusere det forhøyede BCLXL-ekspresjonen og BCL2/BAX-forholdet i sigarettrøykekstrakt (CSE)-induserte eldre HFL-1-celler.
Rolle i bruskvev: Autolog kondrocyttimplantasjon (ACI) er en metode for behandling av leddbruskskader og forebygging av posttraumatisk artrose. Under in vitro-ekspansjonen av kondrocytter, et nødvendig trinn i ACI, genereres aldrende celler, som negativt påvirker kvaliteten og kvantiteten av nydannet brusk. Forskere antok at FOX04-DRI-behandling kunne fjerne senescerende celler fra utvidede kondrocytter, og dermed øke potensialet deres til å generere brusk av høy kvalitet. For å simulere in vitro ekspansjonsprosessen i ACI, ble kondrocytter isolert fra friske givere utvidet til populasjonsdoblingsnivå (PDL) 9, som representerer kondrocytter klare for implantasjon, mens celler ved PDL3 fungerte som en minimal ekspansjonskontroll. Resultatene viste at FOX04-DRI-behandling fjernet over halvparten av cellene ved PDL9, men hadde ingen signifikant effekt på antall PDL3 kondrocytter. Senescensnivået til PDL9-kondrocytter behandlet med FOX04-DRI ble betydelig redusert. Basert på standard mikroklyngekulturresultater, forbedret ikke FOX04-DRI-forbehandling det kondrogene potensialet til PDL9-kondrocytter, men kondroidvev avledet fra FOX04-DRI-forbehandlede PDL9-celler viste lavere uttrykk for aldringsassosierte sekretoriske faktorer. FOX04-DRI fjernet effektivt senescentceller fra PDL9-kondrocytter.
Rolle i strålingsindusert lungefibrose (RIPF): RIPF er en vanlig og alvorlig komplikasjon etter strålebehandling av thoraxtumor. C57BL/6 mus ble tilfeldig delt inn i bestråling og bestråling + FOX04-DRI grupper, med høyre hemithorax for hver gruppe som mottok 17 Gy røntgenbestråling. FOX04-DRI gruppe og bestråling + FOX04-DRI gruppe mus ble administrert FOX04-DRI via intraperitoneal injeksjon i uke 16 og 20 etter bestråling. Resultatene viste at FOX04-DRI reduserte kollagenavsetning i lungevev hos RIPF-mus, reduserte ekspresjon av col1α1 og α-SMA, og reduserte antall β-galaktosidase (β-gal) positive celler (en markør for senescent celler) i lungevev. FOX04-DRI var i stand til å hemme ekspresjonen av P21 og P16^(Ink4a) gener og proteiner i lungevev til RIPF-mus, så vel som uttrykket av SASP-gener IL-1α, IL-1β, tumornekrosefaktor α (TNFα) og MMP2. FOX04-DRI reduserer også nivåer av reaktive oksygenarter (ROS) i lungevev til RIPF-mus og fremmer aktiveringen av p-AKT- og p-PI3K-proteiner. Dette antyder at FOX04-DRI reduserer oksidativt stress og hemmer cellulær senescens ved å aktivere PI3K/AKT-signalveien, og dermed reversere RIPF.
Figur 3 FOXO4-DRI lindrer myofibroblastdifferensiering i BLM-induserte PF-mus.
Konklusjon
Oppsummert spiller FOX04-DRI, som et revolusjonerende medikament som er i stand til spesifikt å eliminere senescentceller, en viktig rolle i behandlingen av aldersrelaterte sykdommer og aldringsintervensjon.
Kilder
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. DNA-nanopartikler rettet mot FOXO4 eliminerer selektivt sigarettrøykinduserte senescent lungefibroblaster [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4-peptid retter seg mot myofibroblast og forbedrer bleomycin-indusert lungefibrose hos mus gjennom ECM-reseptorinteraksjonsvei [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytisk peptid FOXO4-DRI fjerner selektivt aldrende celler fra in vitro ekspanderte humane kondrocytter[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI lindrer aldersrelatert testosteronsekresjonssvikt ved å målrette senescent Leydig-celler i gamle mus [J]. Aldring (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP P. DNA-skade-indusert celleskjebne under aldring, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produktet er kun tilgjengelig for forskningsbruk:
