Od Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Starenje, kao neizbježan prirodni proces u živim organizmima, dugo je bilo žarište naučnih istraživanja. Kako organizmi stare, stanice postupno ulaze u stanje starenja, a akumulacija ovih senescentnih stanica može negativno utjecati na normalno funkcioniranje tkiva i organa, što dovodi do različitih bolesti povezanih sa starenjem. FOX04 – DRI je koristan za čišćenje starih ćelija.
Pregled FOX04 - DRI
FOX04 - DRI je sintetički peptid, sa punim nazivom fork head box O transkripcijski faktor 4 - D - Retro - Inverso. Njegovo otkriće proizilazi iz dubinskog istraživanja regulatornih mehanizama starenja ćelija. Tokom ćelijskog starenja, uključeni su višestruki molekularni mehanizmi, a faktor transkripcije FOX04 igra ključnu ulogu u ovom procesu. FOX04 pokazuje specifične obrasce ekspresije i funkcionalne promjene u senescentnim stanicama. Razjašnjavajući njegov mehanizam djelovanja, naučnici su dizajnirali i sintetizirali FOX04-DRI da specifično cilja stare ćelije, s ciljem rješavanja problema vezanih za starenje.
Slika 1 Šematska ilustracija eliminacije ostarjelih plućnih fibroblasta izazvanih dimom cigarete korištenjem nanočestica DNK napunjenih FOXO4 siRNA.
Mehanizam FOX04-DRI u čišćenju senescentnih ćelija
Interferencija sa interakcijom FOX04-p53: U starim ćelijama, FOX04 stupa u interakciju sa proteinom p53. Protein p53 igra centralnu ulogu u ćelijskom stresnom odgovoru, regulaciji ćelijskog ciklusa i apoptozi. U normalnim uslovima, p53 promoviše apoptozu u oštećenim ili ostarjelim ćelijama aktivirajući ekspresiju niza gena povezanih s apoptozom, čime održava zdravlje stanične populacije. U senescentnim stanicama, FOX04 se veže za p53, inhibirajući njegov transport do ćelijskog jezgra, sprječavajući p53 da obavlja svoju pro-apoptotičku funkciju, što rezultira preživljavanjem i akumulacijom stanica koje stare. FOX04-DRI može specifično ometati ovu interakciju između FOX04 i p53, blokirajući njihovo vezivanje, omogućavajući p53 da ponovo uđe u ćelijsku jezgru, aktivira signalni put apoptoze i inducira apoptozu u ostarjelim stanicama, postižući na taj način klirens od senescentnih stanica.
Regulacija intracelularnih signalnih puteva: Osim što ometa interakciju FOX04-p53, FOX04-DRI također može utjecati na sudbinu staračkih stanica regulacijom drugih intracelularnih signalnih puteva. PI3K/AKT signalni put igra ključnu regulatornu ulogu u različitim aspektima rasta, proliferacije, preživljavanja i metabolizma ćelija. Studije su pokazale da se aktivnost PI3K/AKT signalnog puta često mijenja u starim stanicama, što utiče na njihove normalne funkcije. FOX04-DRI može regulisati aktivnost PI3K/AKT signalnog puta, mijenjajući ravnotežu transdukcije signala unutar ćelija koje stare, stvarajući na taj način nepovoljno unutarćelijsko okruženje za njihov opstanak i indukujući apoptozu. Regulacija ovog signalnog puta također može utjecati na stanična metabolička stanja, dalje vodeći stare stanice prema apoptozi.
Uticaj na sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP): Stareće ćelije luče niz citokina, hemokina i proteaza, formirajući sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP). SASP ne samo da negativno utječe na okolne normalne stanice, narušavajući njihove normalne funkcije, već i pokreće kronične upalne odgovore, dodatno ubrzavajući proces starenja tkiva i organa. FOX04-DRI može ublažiti štetne efekte staračkih ćelija na okolno mikrookruženje inhibiranjem ekspresije i sekrecije faktora povezanih sa SASP-om u starim ćelijama. U studiji je otkriveno da su nakon tretiranja senescentnih ćelija sa FOX04-DRI, nivoi ekspresije faktora povezanih sa SASP-om kao što su IL-1α, IL-1β, faktor nekroze tumora α (TNFα) i MMP2 u starim ćelijama značajno smanjeni. Ovo ukazuje da FOX04-DRI može efikasno regulisati SASP starajućih ćelija, poboljšati ćelijsko mikrookruženje i indirektno promovisati uklanjanje starih ćelija i oporavak mikrookruženja tkiva.
Uloga FOX04-DRI u različitim tkivima i bolestima
Uloga u reproduktivnom sistemu: Muški hipogonadizam sa kasnim početkom je bolest povezana sa starenjem čiji je osnovni mehanizam disfunkcija ostarjelih intersticijskih ćelija testisa. FOX04 je specifično izražen u intersticijalnim stanicama testisa kod ljudi, a kod starijih je nuklearna translokacija FOX04 povezana sa smanjenom sintezom testosterona. Korištenjem ostarjelih intersticijalnih stanica TM3 testisa izazvanih vodikovim peroksidom kao in vitro modela, uočeno je da FOX04 može održati održivost ostarjelih intersticijskih stanica testisa i inhibirati njihovu apoptozu. FOX04-DRI selektivno inducira nuklearni izvoz p53 i apoptozu ostarjelih intersticijskih stanica testisa remeteći interakciju FOX04-p53. U modelu miša sa prirodnim starenjem, davanje FOX04-DRI poboljšalo je mikrookruženje testisa i ublažilo nedostatak lučenja testosterona koji je povezan sa starenjem. Stoga, FOX04-DRI može biti koristan za liječenje muškog hipogonadizma sa kasnim početkom.
Slika 2 Ekspresija FOXO4 u ljudskim testisima otkrivena imunofluorescentnim bojenjem.
Uloga u respiratornom sistemu
Plućna fibroza: Plućna fibroza (PF) je progresivna intersticijska bolest pluća. Njegova incidencija i prevalencija raste s godinama, a ćelijsko starenje se smatra jednim od ključnih pokretačkih faktora u njegovoj patogenezi. U modelu PF miša izazvanog bleomicinom (BLM), FOX04-DRI je pokazao efekte slične onima odobrenog lijeka pirfenidon. Smanjuje broj senescentnih ćelija, smanjuje ekspresiju sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem (SASP) i ublažava morfološke promjene izazvane BLM-om i taloženje kolagena u plućnom tkivu. Dodatno, FOX04-DRI povećava udio alveolarnih epitelnih ćelija tipa 2 (AEC2) i fibroblasta dok istovremeno smanjuje broj miofibroblasta. Eksperimenti in vitro pokazali su da je u poređenju sa ćelijskim linijama fibroblasta pluća i miša, FOX04-DRI bio skloniji ubijanju miofibroblasta induciranih transformirajućim faktorom rasta-β (TGF-β), a inhibiranjem miofibroblasta, doveo je do sniženja regulacije izvanćelijskog matriksa u PLMF-putu (interakcija u eko-putu) receptora.
Hronična opstruktivna plućna bolest (KOPB): Patogeneza i napredovanje HOBP su usko povezani sa ćelijskim starenjem. U senescentnim plućnim fibroblastima izazvanim dimom cigarete, ekspresija FOX04 je povišena. Da bi se uništio FOX04 u senescentnim fibroblastima, dizajnirane su i sintetizirane samosastavljive DNK nanocijevi (siFOXO4-NT) napunjene jednolančanom FOX04 siRNA. Studije su pokazale da siFOXO4-NT može ući u ljudske fibroblaste pluća (HFL-1 ćelije) na način ovisan o koncentraciji i vremenu, smanjujući na taj način nivoe FOX04 in vitro. siFOXO4-NT selektivno eliminiše stare HFL-1 ćelije smanjenjem povišene ekspresije BCLXL i BCL2/BAX omjera u ostarjelim HFL-1 ćelijama izazvanim ekstraktom dima cigareta (CSE).
Uloga u tkivu hrskavice: Autologna implantacija hondrocita (ACI) je metoda za liječenje oštećenja zglobne hrskavice i prevenciju posttraumatskog osteoartritisa. Tokom in vitro ekspanzije hondrocita, neophodnog koraka u ACI, stvaraju se stare ćelije koje negativno utiču na kvalitet i kvantitet novoformirane hrskavice. Istraživači su pretpostavili da tretman FOX04-DRI može ukloniti stare ćelije iz proširenih hondrocita, čime se povećava njihov potencijal za stvaranje visokokvalitetne hrskavice. Da bi se simulirao in vitro proces ekspanzije u ACI, hondrociti izolovani od zdravih donora su prošireni na nivo udvostručenja populacije (PDL) 9, što predstavlja hondrocite spremne za implantaciju, dok su ćelije na PDL3 služile kao minimalna kontrola ekspanzije. Rezultati su pokazali da je tretman FOX04-DRI uklonio više od polovine ćelija na PDL9, ali nije imao značajan uticaj na broj PDL3 hondrocita. Nivo starenja PDL9 hondrocita tretiranih FOX04-DRI je značajno smanjen. Na osnovu rezultata standardne kulture mikro-klastera, predtretman FOX04-DRI nije poboljšao hondrogeni potencijal PDL9 hondrocita, ali hondroidno tkivo izvedeno iz FOX04-DRI prethodno tretiranih PDL9 ćelija pokazalo je nižu ekspresiju sekretornih faktora povezanih sa starenjem. FOX04-DRI je efikasno uklonio stare ćelije iz PDL9 hondrocita.
Uloga u zračenju izazvanoj plućnoj fibrozi (RIPF): RIPF je česta i teška komplikacija nakon radioterapije tumora grudnog koša. C57BL/6 miševi su nasumično podijeljeni na zračenje i zračenje + FOX04-DRI grupe, pri čemu je desni hemitoraks svake grupe primao 17 Gy rendgensko zračenje. FOX04-DRI grupa i zračenje + FOX04-DRI grupa miševima je primijenjena FOX04-DRI putem intraperitonealne injekcije u sedmicama 16 i 20 nakon zračenja. Rezultati su pokazali da FOX04-DRI smanjuje taloženje kolagena u plućnom tkivu RIPF miševa, smanjuje ekspresiju col1α1 i α-SMA i smanjuje broj ćelija pozitivnih na β-galaktozidazu (β-gal) (marker stanica starenja) u plućnom tkivu. FOX04-DRI je bio u stanju da inhibira ekspresiju P21 i P16^(Ink4a) gena i proteina u plućnom tkivu RIPF miševa, kao i ekspresiju SASP gena IL-1α, IL-1β, faktora tumorske nekroze α (TNFα) i MMP2. FOX04-DRI takođe smanjuje nivoe reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) u plućnom tkivu RIPF miševa i promoviše aktivaciju p-AKT i p-PI3K proteina. Ovo sugerira da FOX04-DRI smanjuje oksidativni stres i inhibira ćelijsko starenje aktiviranjem PI3K/AKT signalnog puta, čime se preokreće RIPF.
Slika 3 FOXO4-DRI ublažava diferencijaciju miofibroblasta kod BLM-indukovanih PF miševa.
Zaključak
Ukratko, FOX04-DRI, kao revolucionarni lijek sposoban specifično eliminirati starenje stanica, igra važnu ulogu u liječenju bolesti povezanih sa starenjem i intervenciji starenja.
Izvori
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanočestice DNK koje ciljaju FOXO4 selektivno eliminišu starenje fibroblasta pluća izazvane dimom cigareta[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 peptid cilja miofibroblast poboljšava plućnu fibrozu izazvanu bleomicinom kod miševa putem interakcije ECM-receptora[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolitički peptid FOXO4-DRI selektivno uklanja stare ćelije iz in vitro proširenih ljudskih hondrocita[J]. Granice u bioinženjeringu i biotehnologiji, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI ublažava insuficijenciju lučenja testosterona vezanu za starenje ciljajući stare Leydig ćelije kod ostarjelih miševa[J]. Starenje (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Ćelijske sudbine izazvane oštećenjem DNK tokom starenja, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
