Cocer Peptides tomonidan 
1 oy oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
Tirik organizmlardagi muqarrar tabiiy jarayon sifatida qarish uzoq vaqtdan beri ilmiy tadqiqotlarning markaziy nuqtasi bo'lib kelgan. Organizmlar yoshi bilan hujayralar asta-sekin qarigan holatga o'tadi va bu qarigan hujayralarning to'planishi to'qimalar va organlarning normal faoliyatiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu esa turli yoshdagi kasalliklarga olib keladi. FOX04 - DRI qarigan hujayralarni tozalash uchun foydalidir.
FOX04 - DRI ga umumiy nuqtai
FOX04 - DRI sintetik peptid bo'lib, to'liq nomi vilkalar bosh qutisi O transkripsiya omili 4 - D - Retro - Inverso. Uning kashfiyoti qarigan hujayralarni tartibga solish mexanizmlarini chuqur o'rganishdan kelib chiqadi. Hujayra qarishi jarayonida bir nechta molekulyar mexanizmlar ishtirok etadi va bu jarayonda FOX04 transkripsiya omili asosiy rol o'ynaydi. FOX04 qarigan hujayralardagi o'ziga xos ifoda naqshlari va funktsional o'zgarishlarni namoyish etadi. Uning ta'sir qilish mexanizmini yoritib, olimlar FOX04-DRI ni yosh bilan bog'liq muammolarni hal qilish maqsadida qarigan hujayralarni nishonga olish uchun ishlab chiqdilar va sintez qildilar.
1-rasm FOXO4 siRNK yuklangan DNK nanopartikullari yordamida sigaret tutunidan kelib chiqqan qarigan o'pka fibroblastlarini yo'q qilishning sxematik tasviri.
Qarigan hujayralarni tozalashda FOX04-DRI mexanizmi
FOX04-p53 o'zaro ta'siriga aralashish: qarigan hujayralarda FOX04 p53 oqsili bilan o'zaro ta'sir qiladi. P53 oqsili hujayrali stress reaktsiyalarida, hujayra siklini tartibga solishda va apoptozda markaziy rol o'ynaydi. Oddiy sharoitlarda p53 apoptoz bilan bog'liq bir qator genlarning ifodasini faollashtirish orqali zararlangan yoki qarigan hujayralardagi apoptozni rag'batlantiradi va shu bilan hujayra populyatsiyasining sog'lig'ini saqlaydi. Qarigan hujayralarda FOX04 p53 bilan bog'lanib, uning hujayra yadrosiga o'tkazilishini inhibe qiladi, p53 ning proapoptotik funktsiyasini bajarishiga to'sqinlik qiladi, natijada qarigan hujayralar omon qoladi va to'planadi. FOX04-DRI FOX04 va p53 o'rtasidagi ushbu o'zaro ta'sirga ayniqsa aralashishi mumkin, ularning bog'lanishini bloklaydi, p53 ning hujayra yadrosiga qayta kirishiga imkon beradi, apoptoz signalizatsiya yo'lini faollashtiradi va qarigan hujayralarda apoptozni keltirib chiqaradi va shu bilan qarigan hujayralarni tozalashga erishadi.
Hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarini tartibga solish: FOX04-p53 o'zaro ta'siriga xalaqit berishdan tashqari, FOX04-DRI boshqa hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarini tartibga solish orqali qarigan hujayralar taqdiriga ham ta'sir qilishi mumkin. PI3K/AKT signalizatsiya yo'li hujayra o'sishi, ko'payishi, omon qolishi va metabolizmining turli jihatlarida asosiy tartibga soluvchi rol o'ynaydi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PI3K/AKT signalizatsiya yo'lining faolligi ko'pincha qarigan hujayralarda o'zgarib, ularning normal funktsiyalariga ta'sir qiladi. FOX04-DRI PI3K/AKT signalizatsiya yo'lining faolligini tartibga solishi, qarigan hujayralar ichidagi signal uzatish muvozanatini o'zgartirishi va shu bilan ularning yashashi va apoptozni qo'zg'atishi uchun noqulay hujayra ichidagi muhitni yaratishi mumkin. Ushbu signalizatsiya yo'lining tartibga solinishi hujayra metabolik holatiga ham ta'sir qilishi mumkin, bu esa qarigan hujayralarni apoptozga olib keladi.
Qarish bilan bog'liq sekretor fenotipga (SASP) ta'siri: Qarish hujayralari qarilik bilan bog'liq sekretor fenotipni (SASP) hosil qiluvchi bir qator sitokinlar, kimokinlar va proteazlarni chiqaradi. SASP nafaqat atrofdagi normal hujayralarga salbiy ta'sir qiladi, ularning normal funktsiyalarini buzadi, balki surunkali yallig'lanish reaktsiyalarini keltirib chiqaradi, to'qimalar va organlarning qarish jarayonini yanada tezlashtiradi. FOX04-DRI qarigan hujayralardagi SASP bilan bog'liq omillarning ifodalanishi va sekretsiyasini inhibe qilish orqali qarigan hujayralarning atrofdagi mikro muhitga salbiy ta'sirini yumshatishi mumkin. Tadqiqotda, qarigan hujayralarni FOX04-DRI bilan davolashdan so'ng, qarigan hujayralardagi IL-1a, IL-1b, o'sma nekrozi omili a (TNFa) va MMP2 kabi SASP bilan bog'liq omillarning ifoda darajalari sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi. Bu shuni ko'rsatadiki, FOX04-DRI qarigan hujayralarning SASP ni samarali tartibga solishi, uyali mikro muhitni yaxshilash va bilvosita qarigan hujayralarni tozalash va to'qimalar mikro muhitini tiklashga yordam beradi.
FOX04-DRI ning turli to'qimalar va kasalliklardagi roli
Reproduktiv tizimdagi roli: Erkaklarda kech boshlangan gipogonadizm yoshga bog'liq kasallik bo'lib, uning asosiy mexanizmi keksa moyak interstitsial hujayralarining disfunktsiyasidir. FOX04, ayniqsa, inson moyak interstitsial hujayralarida ifodalanadi va keksalarda FOX04 ning yadroviy translokatsiyasi testosteron sintezining kamayishi bilan bog'liq. In vitro modeli sifatida vodorod peroksid bilan qo'zg'atilgan keksa TM3 moyak interstitsial hujayralaridan foydalangan holda, FOX04 keksa moyak interstitsial hujayralarining hayotiyligini saqlab turishi va ularning apoptozini inhibe qilishi kuzatildi. FOX04-DRI FOX04-p53 o'zaro ta'sirini buzish orqali p53 yadro eksportini va keksa moyak interstitsial hujayralarining apoptozini selektiv ravishda qo'zg'atadi. Tabiiy qarish sichqoncha modelida FOX04-DRI qo'llanilishi moyak mikromuhitini yaxshiladi va yoshga bog'liq testosteron sekretsiyasi etishmovchiligini engillashtirdi. Shuning uchun FOX04-DRI erkaklarda kech boshlangan gipogonadizmni davolash uchun foydali bo'lishi mumkin.
Shakl 2. FOXO4 ning inson moyaklaridagi ifodasi immunofluoresan bo'yoq bilan aniqlangan.
Nafas olish tizimidagi roli
O'pka fibrozi: O'pka fibrozi (PF) - progressiv interstitsial o'pka kasalligi. Uning paydo bo'lishi va tarqalishi yoshga qarab ortadi va hujayrali qarish uning patogenezida asosiy harakatlantiruvchi omillardan biri hisoblanadi. Bleomitsin (BLM) bilan qo'zg'atilgan PF sichqonchasi modelida FOX04-DRI tasdiqlangan dori pirfenidoniga o'xshash ta'sir ko'rsatdi. Bu qarigan hujayralar sonini kamaytiradi, qarilik bilan bog'liq sekretor fenotip (SASP) ifodasini pasaytiradi va o'pka to'qimalarida BLM keltirib chiqaradigan morfologik o'zgarishlarni va kollagen cho'kishini engillashtiradi. Bundan tashqari, FOX04-DRI 2-toifa alveolyar epiteliya hujayralari (AEC2) va fibroblastlar ulushini oshiradi, shu bilan birga miofibroblastlar sonini kamaytiradi. In vitro eksperimentlar shuni ko'rsatdiki, sichqoncha va inson o'pkasining fibroblast hujayralari bilan solishtirganda, FOX04-DRI o'sish omili-b (TGF-b) tomonidan qo'zg'atilgan miofibroblastlarni o'ldirishga ko'proq moyil bo'lgan va miofibroblastlarni inhibe qilgan holda, hujayradan tashqari matritsaning (ECF) o'zaro ta'sirida PLM retseptorlarining pasayishiga olib keldi.
Surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (KOAH): KOAH patogenezi va rivojlanishi hujayralarning qarishi bilan chambarchas bog'liq. Sigaret tutunidan kelib chiqqan keksaygan o'pka fibroblastlarida FOX04 ifodasi ko'tariladi. Qarigan fibroblastlarda FOX04 ni nokaut qilish uchun bir zanjirli FOX04 siRNK bilan yuklangan o'z-o'zidan yig'iladigan DNK nanotubalari (siFOXO4-NT) ishlab chiqilgan va sintez qilingan. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, siFOXO4-NT inson o'pkasi fibroblastlariga (HFL-1 hujayralari) konsentratsiya va vaqtga bog'liq tarzda kirib, shu bilan in vitro FOX04 darajasini pasaytiradi. siFOXO4-NT sigaret tutuni ekstrakti (CSE) bilan qo'zg'atilgan keksa HFL-1 hujayralarida BCLXL ifodasini va BCL2/BAX nisbatini kamaytirish orqali qarigan HFL-1 hujayralarini tanlab yo'q qiladi.
Kıkırdak to'qimalaridagi roli: Avtolog xondrosit implantatsiyasi (ACI) qo'shma xaftaga shikastlanishini davolash va travmadan keyingi osteoartritning oldini olish usulidir. Kondrositlarning in vitro kengayishi paytida, ACI ning zarur bosqichi, qarigan hujayralar hosil bo'ladi, bu yangi hosil bo'lgan xaftaga sifati va miqdoriga salbiy ta'sir qiladi. Tadqiqotchilar FOX04-DRI davolash kengaygan xondrositlardan qarigan hujayralarni olib tashlashi va shu bilan ularning yuqori sifatli xaftaga hosil qilish potentsialini oshirishi mumkinligini taxmin qilishdi. ACIda in vitro kengayish jarayonini simulyatsiya qilish uchun sog'lom donorlardan ajratilgan xondrositlar implantatsiyaga tayyor xondrositlarni ifodalovchi populyatsiyaning ikki baravar ko'payishi (PDL) 9 ga kengaytirildi, PDL3 dagi hujayralar esa minimal kengayish nazorati bo'lib xizmat qildi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, FOX04-DRI bilan davolash PDL9 da hujayralarning yarmidan ko'pini olib tashladi, ammo PDL3 xondrositlari soniga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi. FOX04-DRI bilan davolash qilingan PDL9 xondrositlarining qarish darajasi sezilarli darajada kamaydi. Standart mikro-klaster madaniyati natijalariga ko'ra, FOX04-DRI-dan oldingi davolash PDL9 xondrositlarining xondrogen potentsialini kuchaytirmadi, ammo FOX04-DRI bilan oldindan ishlangan PDL9 hujayralaridan olingan xondroid to'qimalari qarish bilan bog'liq sekretor omillarning kam ifodasini ko'rsatdi. FOX04-DRI qarigan hujayralarni PDL9 xondrositlaridan samarali ravishda olib tashladi.
Radiatsiyadan kelib chiqqan o'pka fibrozining (RIPF) o'rni: RIPF ko'krak qafasi o'simtasining radioterapiyasidan keyingi keng tarqalgan va og'ir asoratdir. C57BL / 6 sichqonlari tasodifiy nurlanish va nurlanish + FOX04-DRI guruhlariga bo'lingan, har bir guruhning o'ng yarim toraksi 17 Gy rentgen nurlanishini olgan. FOX04-DRI guruhi va nurlanish + FOX04-DRI guruhi sichqonlariga nurlanishdan keyingi 16 va 20-haftalarda intraperitoneal inyeksiya orqali FOX04-DRI yuborilgan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, FOX04-DRI RIPF sichqonlarining o'pka to'qimalarida kollagen cho'kmasini kamaytirdi, col1a1 va a-SMA ekspressiyasini kamaytirdi va o'pka to'qimasida b-galaktosidaza (b-gal) musbat hujayralar (qari hujayralar belgisi) sonini kamaytirdi. FOX04-DRI RIPF sichqonlarining o'pka to'qimalarida P21 va P16 ^ (Ink4a) genlari va oqsillari ifodasini, shuningdek, SASP genlari IL-1a, IL-1b, o'simta nekrozi omili a (TNFa) va MMP2 ifodasini inhibe qila oldi. FOX04-DRI, shuningdek, RIPF sichqonlarining o'pka to'qimalarida reaktiv kislorod turlarini (ROS) kamaytiradi va p-AKT va p-PI3K oqsillarini faollashtirishga yordam beradi. Bu shuni ko'rsatadiki, FOX04-DRI oksidlovchi stressni kamaytiradi va PI3K/AKT signalizatsiya yo'lini faollashtirish orqali hujayra qarishini inhibe qiladi va shu bilan RIPFni qaytaradi.
Shakl 3 FOXO4-DRI BLM tomonidan qo'zg'atilgan PF sichqonlarida miyofibroblast differentsiatsiyasini engillashtiradi.
Xulosa
Xulosa qilib aytganda, FOX04-DRI qarigan hujayralarni yo'q qilishga qodir bo'lgan inqilobiy dori sifatida yoshga bog'liq kasalliklarni davolashda va qarish aralashuvida muhim rol o'ynaydi.
Manbalar
[1] Xan Y, Vu Y, He B va boshqalar. FOXO4 ga qaratilgan DNK nanozarralari sigaret tutunidan kelib chiqqan qarigan o'pka fibroblastlarini [J] tanlab yo'q qiladi. Nano-miqyosdagi yutuqlar, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Xan X, Yuan T, Chjan J va boshqalar. FOXO4 peptidi miyofibroblastga mo'ljallangan, ECM-retseptorlari o'zaro ta'sir yo'li [J] orqali sichqonlarda bleomitsin keltirib chiqaradigan pulmoner fibrozni yaxshilaydi. Uyali va molekulyar tibbiyot jurnali, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ va boshqalar. Senolitik peptid FOXO4-DRI in vitro kengaytirilgan inson xondrositlaridan [J] qarigan hujayralarni tanlab olib tashlaydi. Biomuhandislik va biotexnologiyadagi chegaralar, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Chjan C, Xie Y, Chen H va boshqalar. FOXO4-DRI keksa sichqonlarda [J] qarigan Leydig hujayralarini yo'naltirish orqali yoshga bog'liq testosteron sekretsiyasi etishmovchiligini engillashtiradi. Qarish (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Qarish davrida DNKning shikastlanishiga olib keladigan hujayra taqdiri, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin:
