Eftir Cocer Peptides       1 mánuði síðan

ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGAMIÐRÆÐINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.  

Vörurnar á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar til rannsókna í glasi. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.

Öldrun, sem óumflýjanlegt náttúrulegt ferli í lífverum, hefur lengi verið þungamiðja vísindarannsókna. Þegar lífverur eldast fara frumur smám saman í öldrunarástand og uppsöfnun þessara öldrunarfrumna getur haft neikvæð áhrif á eðlilega starfsemi vefja og líffæra, sem leiðir til ýmissa aldurstengdra sjúkdóma. FOX04 - DRI er gagnlegt til að hreinsa öldrunarfrumur.

Yfirlit yfir FOX04 - DRI

FOX04 - DRI er tilbúið peptíð, með fullu nafni gaffalhauskassi O umritunarstuðull 4 - D - Retro - Inverso. Uppgötvun þess stafar af ítarlegum rannsóknum á stjórnunarmáta öldrunarfrumna. Meðan á frumuöldrun stendur eru margar sameindaaðferðir við sögu og FOX04 umritunarþátturinn gegnir lykilhlutverki í þessu ferli. FOX04 sýnir sérstakt tjáningarmynstur og virknibreytingar í öldrunarfrumum. Með því að útskýra verkunarmáta þess, hönnuðu og smíðaðu vísindamenn FOX04-DRI til að miða sérstaklega á öldrunarfrumur, með það að markmiði að takast á við aldurstengd vandamál.

Mynd 1 Skýringarmynd af brotthvarfi aldraðra lungnatrefja í lungum af völdum sígarettureyks með því að nota FOXO4 siRNA-hlaðnar DNA nanóagnir.

Vélbúnaður FOX04-DRI við að hreinsa öldrunarfrumur

Truflun á FOX04-p53 milliverkun: Í öldrunarfrumum hefur FOX04 samskipti við p53 próteinið. P53 próteinið gegnir aðalhlutverki í frumustreituviðbrögðum, frumuhringsstjórnun og frumudauða. Við eðlilegar aðstæður stuðlar p53 að frumudauða í skemmdum eða öldruðum frumum með því að virkja tjáningu röð gena sem tengjast frumudauða og viðhalda þannig heilsu frumustofnsins. Í öldrunarfrumum binst FOX04 við p53, hindrar flutning þess til frumukjarnans, kemur í veg fyrir að p53 gegni for-apoptótísku hlutverki sínu, sem leiðir til lifun og uppsöfnun öldrunarfrumna. FOX04-DRI getur sérstaklega truflað þessa víxlverkun milli FOX04 og p53, hindrað bindingu þeirra, gert p53 kleift að fara aftur inn í frumukjarnan, virkja frumufrumuboðaleiðina og framkalla frumudauða í öldruðum frumum og ná þannig úthreinsun öldrunarfrumna.

Stjórnun innanfrumuboðaleiða: Auk þess að trufla FOX04-p53 milliverkunina getur FOX04-DRI einnig haft áhrif á örlög öldrunarfrumna með því að stjórna öðrum innanfrumuboðaleiðum. PI3K/AKT boðleiðin gegnir lykilstjórnarhlutverki í ýmsum þáttum frumuvaxtar, fjölgunar, lifun og efnaskipta. Rannsóknir hafa sýnt að virkni PI3K/AKT boðleiðarinnar er oft breytt í öldruðum frumum, sem hefur áhrif á eðlilega starfsemi þeirra. FOX04-DRI getur stjórnað virkni PI3K/AKT-boðaleiðarinnar, breytt jafnvægi merkjaflutnings innan öldrunarfrumna, þannig að skapa óhagstætt innanfrumuumhverfi til að lifa af og framkalla frumudauða. Stjórnun á þessari boðleið getur einnig haft áhrif á efnaskiptaástand frumna, sem knýr öldrunarfrumur enn frekar í átt að frumudauða.

Áhrif á senescence-associated secretory phenotype (SASP): Senescence frumur seyta röð cýtókína, chemokines og próteasa og mynda öldrunartengda seytingarsvipgerð (SASP). SASP hefur ekki aðeins neikvæð áhrif á nærliggjandi eðlilegar frumur, truflar eðlilega starfsemi þeirra, heldur kallar það einnig á langvarandi bólguviðbrögð, sem flýtir enn frekar fyrir öldrun vefja og líffæra. FOX04-DRI getur dregið úr skaðlegum áhrifum öldrunarfrumna á nærliggjandi örumhverfi með því að hindra tjáningu og seytingu SASP-tengdra þátta í öldrunarfrumum. Í rannsókninni kom í ljós að eftir meðhöndlun öldrunarfrumna með FOX04-DRI var tjáningarmagn SASP-tengdra þátta eins og IL-1α, IL-1β, æxlisdrepsþáttar α (TNFα) og MMP2 í öldrunarfrumum verulega minnkað. Þetta gefur til kynna að FOX04-DRI geti á áhrifaríkan hátt stjórnað SASP öldrunarfrumna, bætt örumhverfi frumna og stuðlað óbeint að úthreinsun öldrunarfrumna og endurheimt vefja örumhverfis.

Hlutverk FOX04-DRI í mismunandi vefjum og sjúkdómum

Hlutverk í æxlunarfærum: Seint-kynhneigð karlkyns kynkirtlaskortur er aldurstengdur sjúkdómur þar sem kjarni kerfisins er truflun á öldruðum millivefsfrumum eistna. FOX04 er sérstaklega tjáð í millivefsfrumum manna í eistum og hjá öldruðum tengist kjarnaflutningur FOX04 skertri myndun testósteróns. Með því að nota vetnisperoxíð-framkallaðar aldraðar millivefsfrumur í eistum sem in vitro líkan, kom í ljós að FOX04 getur viðhaldið lífvænleika aldraðra millivefsfrumna í eistum og hamlað apoptosis þeirra. FOX04-DRI framkallar sértækt p53 kjarnaútflutning og frumuddreifingu aldraðra millivefsfrumna í eistum með því að trufla FOX04-p53 víxlverkunina. Í náttúrulegri öldrun músalíkani bætti gjöf FOX04-DRI örumhverfi eistna og létti á aldurstengdum testósterónseytingarskorti. Þess vegna getur FOX04-DRI verið gagnlegt til meðferðar á síðkomnum kynkirtlaskorti hjá körlum.

Mynd 2 Tjáning FOXO4 í eistum úr mönnum greind með ónæmisflúrljómandi litun.

Hlutverk í öndunarfærum

Lungnatrefjun: Lungnatrefjun (PF) er versnandi millivefslungnasjúkdómur. Tíðni og algengi þess eykst með aldri og frumuöldrun er talin einn af lykildrifandi þáttum í meingerð þess. Í bleomycin (BLM)-framkölluðu PF músarlíkani sýndi FOX04-DRI svipuð áhrif og samþykkta lyfið pírfenidón. Það dregur úr fjölda öldrunarfrumna, lækkar tjáningu öldrunartengdra seytingarsvipgerðar (SASP) og dregur úr BLM-völdum formfræðilegum breytingum og kollagenútfellingu í lungnavef. Að auki eykur FOX04-DRI hlutfall lungnaþekjufrumna af tegund 2 (AEC2) og vefjafruma á sama tíma og það dregur úr fjölda vöðvavefjafruma. In vitro tilraunir sýndu að samanborið við músa- og lungnatrefjafrumulínur úr mönnum, var FOX04-DRI frekar hneigðist til að drepa umbreytandi vaxtarþátt-β (TGF-β)-framkallaða vöðvafíbróblasta, og með því að hindra vöðvafíbróblasta, leiddi það til lækkunar á utanfrumufylki-viðtaka-viðtaka (ECMin-viðtaka) PF-viðtaka.

Langvinn lungnateppa (COPD): Meingerð og framgang langvinnrar lungnateppu eru nátengd frumuöldrun. Í sígarettureyk af völdum öldrunartrefja í lungum er tjáning FOX04 aukin. Til að knýja niður FOX04 í öldruðum trefjakímfrumum voru sjálfsamsett DNA nanórör (siFOXO4-NT) hlaðin einþátta FOX04 siRNA hönnuð og mynduð. Rannsóknir hafa sýnt að siFOXO4-NT getur farið inn í lungnatrefjafrumur (HFL-1 frumur) úr mönnum á þéttni- og tímaháðan hátt og þar með dregið úr styrk FOX04 in vitro. siFOXO4-NT útrýma sértækum HFL-1 frumum með því að draga úr aukinni BCLXL tjáningu og BCL2/BAX hlutfalli í sígarettureykseyði (CSE) af völdum öldruðum HFL-1 frumum.

Hlutverk í brjóskvef: Autologous chondrocyte implantation (ACI) er aðferð til að meðhöndla brjóskskemmdir í liðum og koma í veg fyrir slitgigt eftir áverka. Við stækkun chondrocytes in vitro, nauðsynlegt skref í ACI, myndast öldrunarfrumur sem hafa neikvæð áhrif á gæði og magn nýmyndaðs brjósks. Vísindamenn settu fram tilgátu að FOX04-DRI meðferð gæti fjarlægt öldrunarfrumur úr stækkuðum chondrocytes og þar með aukið möguleika þeirra til að mynda hágæða brjósk. Til að líkja eftir in vitro stækkunarferlinu í ACI, voru frumur einangraðar frá heilbrigðum gjöfum stækkaðar í íbúa tvöföldunarstig (PDL) 9, sem táknar chondrocytes tilbúnar til ígræðslu, en frumur við PDL3 þjónuðu sem lágmarks stækkunarstýring. Niðurstöður sýndu að FOX04-DRI meðferð fjarlægði meira en helming frumna við PDL9 en hafði engin marktæk áhrif á fjölda PDL3 kondrocyta. Öldrunarstig PDL9 chondrocytes sem voru meðhöndlaðir með FOX04-DRI minnkaði marktækt. Byggt á stöðluðum örklasaræktunarniðurstöðum, jók FOX04-DRI formeðferð ekki chondrogenic möguleika PDL9 chondrocytes, en chondroid vefur unninn úr FOX04-DRI formeðhöndluðum PDL9 frumum sýndi minni tjáningu á öldrunartengdum seytingarþáttum. FOX04-DRI fjarlægði á áhrifaríkan hátt öldrunarfrumur úr PDL9 chondrocytes.

Hlutverk í geislun af völdum lungnatrefjunar (RIPF): RIPF er algengur og alvarlegur fylgikvilli eftir geislameðferð með æxli í brjóstholi. C57BL/6 músum var skipt af handahófi í geislunar- og geislun + FOX04-DRI hópa, þar sem hægra heilahvellið hvers hóps fékk 17 Gy röntgengeislun. FOX04-DRI hópur og geislun + FOX04-DRI hópur músum var gefið FOX04-DRI með inndælingu í kviðarhol viku 16 og 20 eftir geislun. Niðurstöður sýndu að FOX04-DRI minnkaði kollagenútfellingu í lungnavef RIPF músa, minnkaði tjáningu á col1α1 og α-SMA og minnkaði fjölda β-galaktósíðasa (β-gal) jákvæðra frumna (merki öldrunarfrumna) í lungnavef. FOX04-DRI tókst að hindra tjáningu P21 og P16^(Ink4a) gena og próteina í lungnavef RIPF músa, sem og tjáningu SASP gena IL-1α, IL-1β, æxlisdrepsþáttar α (TNFα) og MMP2. FOX04-DRI dregur einnig úr gildi hvarfefna súrefnistegunda (ROS) í lungnavef RIPF músa og stuðlar að virkjun p-AKT og p-PI3K próteina. Þetta bendir til þess að FOX04-DRI dragi úr oxunarálagi og hamli frumuöldrun með því að virkja PI3K/AKT boðleiðina og snýr þar með RIPF við. 

Mynd 3 FOXO4-DRI dregur úr aðgreiningu vöðvafíbroblasta í PF músum af völdum BLM. 

Niðurstaða

Í stuttu máli, FOX04-DRI, sem byltingarkennt lyf sem getur sérstaklega útrýmt öldrunarfrumum, gegnir mikilvægu hlutverki við meðferð aldurstengdra sjúkdóma og öldrunaríhlutun.

Heimildir

[1] Han Y, Wu Y, He B, o.fl. DNA nanóagnir sem miða á FOXO4 útrýma sértækum sígarettureyk af völdum öldrunartrefja í lungum [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J, o.fl. FOXO4 peptíð miðar á myofibroblast bætir lungnatrefjun af völdum bleómýsíns í músum í gegnum ECM-viðtaka milliverkunarferil [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytic peptíð FOXO4-DRI fjarlægir valkvætt öldrunarfrumur úr in vitro stækkuðum mannlegum chondrocytes[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, o.fl. FOXO4-DRI dregur úr aldurstengdri testósterónseytingarskorti með því að miða á öldruðum Leydig frumum í öldruðum músum [J]. Öldrun (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Baar MP P. DNA skemmdir af völdum frumuörðanna við öldrun, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

Vara aðeins fáanleg til rannsóknarnota: