Sa pamamagitan ng Cocer Peptides 
1 buwan ang nakalipas
LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.
Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.
Ang pagtanda, bilang isang hindi maiiwasang natural na proseso sa mga buhay na organismo, ay matagal nang naging sentro ng siyentipikong pananaliksik. Habang tumatanda ang mga organismo, unti-unting pumapasok ang mga cell sa isang senescent state, at ang akumulasyon ng mga senescent cell na ito ay maaaring negatibong makaapekto sa normal na paggana ng mga tissue at organ, na humahantong sa iba't ibang sakit na nauugnay sa edad. FOX04 - Ang DRI ay kapaki-pakinabang para sa pag-clear ng mga matatandang selula.
Pangkalahatang-ideya ng FOX04 - DRI
Ang FOX04 - DRI ay isang synthetic peptide, na may buong pangalan na fork head box O transcription factor 4 - D - Retro - Inverso. Ang pagtuklas nito ay nagmumula sa malalim na pananaliksik sa mga mekanismo ng regulasyon ng mga senescent cell. Sa panahon ng cellular senescence, maraming mekanismo ng molekular ang kasangkot, at ang FOX04 transcription factor ay may mahalagang papel sa prosesong ito. Ang FOX04 ay nagpapakita ng mga tiyak na pattern ng pagpapahayag at mga pagbabago sa pagganap sa mga senescent cell. Sa pamamagitan ng pagpapaliwanag ng mekanismo ng pagkilos nito, idinisenyo at ginawa ng mga siyentipiko ang FOX04-DRI para partikular na i-target ang mga senescent cell, na naglalayong tugunan ang mga isyung nauugnay sa edad.
Figure 1 Schematic na paglalarawan ng pag-aalis ng mga senescent lung fibroblast na dulot ng usok ng sigarilyo gamit ang FOXO4 siRNA-loaded DNA nanoparticle.
Mekanismo ng FOX04-DRI sa pag-clear ng senescent cells
Panghihimasok sa pakikipag-ugnayan ng FOX04-p53: Sa mga senescent cell, nakikipag-ugnayan ang FOX04 sa p53 na protina. Ang p53 na protina ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa mga tugon ng cellular stress, regulasyon ng cell cycle, at apoptosis. Sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang p53 ay nagtataguyod ng apoptosis sa mga nasira o senescent na mga cell sa pamamagitan ng pag-activate ng pagpapahayag ng isang serye ng mga gene na nauugnay sa apoptosis, sa gayon ay pinapanatili ang kalusugan ng populasyon ng cell. Sa mga senescent cell, ang FOX04 ay nagbubuklod sa p53, na humahadlang sa transportasyon nito sa cell nucleus, na pumipigil sa p53 sa pagsasagawa ng pro-apoptotic function nito, na nagreresulta sa kaligtasan at akumulasyon ng mga senescent cell. Ang FOX04-DRI ay maaaring partikular na makagambala sa pakikipag-ugnayan na ito sa pagitan ng FOX04 at p53, na humaharang sa kanilang pagbubuklod, na nagpapahintulot sa p53 na muling makapasok sa cell nucleus, i-activate ang apoptosis signaling pathway, at mag-udyok ng apoptosis sa mga senescent cells, sa gayon ay nakakamit ang clearance ng senescent cells.
Regulasyon ng mga intracellular signaling pathways: Bilang karagdagan sa panghihimasok sa FOX04-p53 na pakikipag-ugnayan, ang FOX04-DRI ay maaari ring maimpluwensyahan ang kapalaran ng senescent cells sa pamamagitan ng pag-regulate ng iba pang intracellular signaling pathways. Ang PI3K/AKT signaling pathway ay gumaganap ng isang mahalagang papel ng regulasyon sa iba't ibang aspeto ng paglaki ng cell, paglaganap, kaligtasan ng buhay, at metabolismo. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang aktibidad ng PI3K/AKT signaling pathway ay madalas na binabago sa mga senescent cell, na nakakaapekto sa kanilang mga normal na function. Maaaring i-regulate ng FOX04-DRI ang aktibidad ng PI3K/AKT signaling pathway, binabago ang balanse ng signal transduction sa loob ng senescent cells, sa gayon ay lumilikha ng isang hindi kanais-nais na intracellular na kapaligiran para sa kanilang kaligtasan at pag-udyok sa apoptosis. Ang regulasyon ng signaling pathway na ito ay maaari ring makaimpluwensya sa mga cellular metabolic na estado, na higit na nagtutulak sa mga senescent cell patungo sa apoptosis.
Impluwensya sa Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Ang mga Senescent cell ay naglalabas ng serye ng mga cytokine, chemokines, at protease, na bumubuo ng senescence-associated secretory phenotype (SASP). Ang SASP ay hindi lamang negatibong nakakaapekto sa nakapalibot na mga normal na selula, na nakakagambala sa kanilang mga normal na paggana, ngunit nagpapalitaw din ng mga talamak na nagpapasiklab na tugon, na lalong nagpapabilis sa proseso ng pagtanda ng mga tisyu at organo. Maaaring pagaanin ng FOX04-DRI ang mga masamang epekto ng senescent cells sa nakapalibot na microenvironment sa pamamagitan ng pagpigil sa pagpapahayag at pagtatago ng mga salik na nauugnay sa SASP sa senescent cells. Sa pag-aaral, nalaman na pagkatapos gamutin ang mga senescent cell na may FOX04-DRI, ang mga antas ng expression ng mga salik na nauugnay sa SASP tulad ng IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), at MMP2 sa senescent cells ay makabuluhang nabawasan. Ipinahihiwatig nito na ang FOX04-DRI ay maaaring epektibong i-regulate ang SASP ng senescent cells, mapabuti ang cellular microenvironment, at hindi direktang i-promote ang clearance ng senescent cells at ang pagbawi ng tissue microenvironment.
Ang Papel ng FOX04-DRI sa Iba't Ibang Tissue at Sakit
Tungkulin sa Reproductive System: Ang male late-onset hypogonadism ay isang sakit na nauugnay sa edad na ang pangunahing mekanismo ay dysfunction ng mga may edad na testicular interstitial cells. Ang FOX04 ay partikular na ipinahayag sa mga testicular interstitial cell ng tao, at sa mga matatanda, ang nuclear translocation ng FOX04 ay nauugnay sa pinababang testosterone synthesis. Gamit ang hydrogen peroxide-induced aged TM3 testicular interstitial cells bilang isang in vitro model, naobserbahan na ang FOX04 ay maaaring mapanatili ang viability ng mga may edad na testicular interstitial cells at pigilan ang kanilang apoptosis. Ang FOX04-DRI ay pumipili ng p53 nuclear export at apoptosis ng mga may edad na testicular interstitial cells sa pamamagitan ng pag-abala sa pakikipag-ugnayan ng FOX04-p53. Sa isang natural na pagtanda na modelo ng mouse, pinahusay ng pangangasiwa ng FOX04-DRI ang testicular microenvironment at naibsan ang kakulangan sa pagtatago ng testosterone na nauugnay sa edad. Samakatuwid, ang FOX04-DRI ay maaaring maging kapaki-pakinabang para sa paggamot ng male late-onset hypogonadism.
Figure 2 Expression ng FOXO4 sa testes ng tao na nakita ng immunofluorescent staining.
Papel sa sistema ng paghinga
Pulmonary fibrosis: Ang pulmonary fibrosis (PF) ay isang progresibong interstitial na sakit sa baga. Ang saklaw at paglaganap nito ay tumataas sa edad, at ang cellular senescence ay itinuturing na isa sa mga pangunahing kadahilanan sa pagmamaneho sa pathogenesis nito. Sa isang bleomycin (BLM)-induced PF mouse model, ang FOX04-DRI ay nagpakita ng mga epekto na katulad ng sa aprubadong pirfenidone ng gamot. Binabawasan nito ang bilang ng mga senescent cell, binabawasan ang pagpapahayag ng senescence-associated secretory phenotype (SASP), at pinapagaan ang BLM-induced morphological na mga pagbabago at collagen deposition sa tissue ng baga. Bilang karagdagan, pinapataas ng FOX04-DRI ang proporsyon ng type 2 alveolar epithelial cells (AEC2) at fibroblast habang binabawasan ang bilang ng myofibroblast. Ipinakita ng mga eksperimento sa vitro na kumpara sa mga linya ng cell ng fibroblast ng mouse at baga ng tao, ang FOX04-DRI ay mas nakakiling na patayin ang pagbabago ng pagbabago ng growth factor-β (TGF-β) -induced myofibroblasts, at sa pamamagitan ng pag-iwas sa myofibroblasts, humantong ito sa downregulation ng extracellular matrix (ECM) receptor pathways sa BLM-induced PF.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): Ang pathogenesis at pag-unlad ng COPD ay malapit na nauugnay sa cellular senescence. Sa mga senescent pulmonary fibroblast na dulot ng usok ng sigarilyo, ang ekspresyon ng FOX04 ay nakataas. Upang matumba ang FOX04 sa mga senescent fibroblast, ang self-assembling DNA nanotubes (siFOXO4-NT) na puno ng single-stranded na FOX04 siRNA ay idinisenyo at na-synthesize. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang siFOXO4-NT ay maaaring makapasok sa mga fibroblast ng baga ng tao (HFL-1 cells) sa paraang konsentrasyon at umaasa sa oras, sa gayon ay binabawasan ang mga antas ng FOX04 sa vitro. Ang siFOXO4-NT ay piling inaalis ang mga may edad nang HFL-1 na mga cell sa pamamagitan ng pagbabawas ng mataas na BCLXL expression at BCL2/BAX ratio sa cigarette smoke extract (CSE) -induced aged HFL-1 cells.
Tungkulin sa tissue ng cartilage: Ang Autologous chondrocyte implantation (ACI) ay isang paraan para sa paggamot sa pinsala sa joint cartilage at pagpigil sa post-traumatic osteoarthritis. Sa panahon ng pagpapalawak ng in vitro ng mga chondrocytes, isang kinakailangang hakbang sa ACI, ang mga senescent cell ay nabuo, na negatibong nakakaapekto sa kalidad at dami ng bagong nabuo na kartilago. Ipinagpalagay ng mga mananaliksik na ang paggamot sa FOX04-DRI ay maaaring mag-alis ng mga senescent cell mula sa pinalawak na mga chondrocytes, at sa gayon ay mapahusay ang kanilang potensyal na makabuo ng mataas na kalidad na kartilago. Upang gayahin ang proseso ng pagpapalawak ng in vitro sa ACI, ang mga chondrocytes na nakahiwalay sa mga malulusog na donor ay pinalawak sa antas ng pagdodoble ng populasyon (PDL) 9, na kumakatawan sa mga chondrocytes na handa para sa pagtatanim, habang ang mga cell sa PDL3 ay nagsilbing minimal na kontrol sa pagpapalawak. Ipinakita ng mga resulta na ang paggamot sa FOX04-DRI ay nag-alis ng higit sa kalahati ng mga cell sa PDL9 ngunit walang makabuluhang epekto sa bilang ng mga PDL3 chondrocytes. Ang antas ng senescence ng PDL9 chondrocytes na ginagamot sa FOX04-DRI ay makabuluhang nabawasan. Batay sa karaniwang mga resulta ng micro-cluster culture, ang FOX04-DRI pretreatment ay hindi pinahusay ang chondrogenic potential ng PDL9 chondrocytes, ngunit ang chondroid tissue na nagmula sa FOX04-DRI-pretreated PDL9 cells ay nagpakita ng mas mababang pagpapahayag ng aging-associated secretory factor. Ang FOX04-DRI ay epektibong nag-alis ng mga senescent cell mula sa PDL9 chondrocytes.
Tungkulin sa radiation-induced pulmonary fibrosis (RIPF): Ang RIPF ay isang pangkaraniwan at matinding komplikasyon kasunod ng radiotherapy ng thoracic tumor. Ang C57BL/6 na mga daga ay sapalarang nahahati sa irradiation at irradiation + FOX04-DRI group, na may tamang hemithorax ng bawat grupo na tumatanggap ng 17 Gy X-ray irradiation. Ang FOX04-DRI group at irradiation + FOX04-DRI group mice ay pinangangasiwaan ng FOX04-DRI sa pamamagitan ng intraperitoneal injection sa linggo 16 at 20 post-irradiation. Ipinakita ng mga resulta na binawasan ng FOX04-DRI ang pag-deposito ng collagen sa tissue ng baga ng mga daga ng RIPF, nabawasan ang pagpapahayag ng col1α1 at α-SMA, at binawasan ang bilang ng mga positibong selula ng β-galactosidase (β-gal) (isang marker ng senescent cells) sa tissue ng baga. Nagawa ng FOX04-DRI na pigilan ang pagpapahayag ng P21 at P16 ^ (Ink4a) na mga gene at protina sa tissue ng baga ng RIPF mice, pati na rin ang pagpapahayag ng SASP genes na IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), at MMP2. Binabawasan din ng FOX04-DRI ang mga antas ng reactive oxygen species (ROS) sa tissue ng baga ng RIPF mice at itinataguyod ang pag-activate ng mga p-AKT at p-PI3K na protina. Iminumungkahi nito na binabawasan ng FOX04-DRI ang oxidative stress at pinipigilan ang cellular senescence sa pamamagitan ng pag-activate ng PI3K/AKT signaling pathway, at sa gayon ay binabaligtad ang RIPF.
Ang Figure 3 FOXO4-DRI ay nagpapagaan ng pagkakaiba-iba ng myofibroblast sa BLM-induced PF mice.
Konklusyon
Sa buod, ang FOX04-DRI, bilang isang rebolusyonaryong gamot na may kakayahang partikular na alisin ang mga senescent cell, ay gumaganap ng mahalagang papel sa paggamot ng mga sakit na nauugnay sa edad at interbensyon sa pagtanda.
Mga pinagmumulan
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Ang mga nanopartikel ng DNA na nagta-target sa FOXO4 ay piling inaalis ang mga senescent lung fibroblast na dulot ng usok ng sigarilyo [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Ang FOXO4 peptide ay nagta-target sa myofibroblast na pinapabuti ang bleomycin-induced pulmonary fibrosis sa mga daga sa pamamagitan ng ECM-receptor interaction pathway [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytic Peptide FOXO4-DRI Pinili Tinatanggal ang Senescent Cells Mula sa in vitro Expanded Human Chondrocytes[J]. Mga Hangganan sa Bioengineering at Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. Ang FOXO4-DRI ay nagpapagaan ng kakulangan sa pagtatago ng testosterone na may kaugnayan sa edad sa pamamagitan ng pag-target sa mga senescent na selula ng Leydig sa mga may edad na daga [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. DNA Damage Induced Cell Fates during Aging, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Available lang ang produkto para sa paggamit ng pananaliksik:
