Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Veroudering, als een onvermijdelijk natuurlijk proces in levende organismen, is lange tijd een centraal punt geweest in wetenschappelijk onderzoek. Naarmate organismen ouder worden, komen cellen geleidelijk in een verouderende toestand terecht, en de accumulatie van deze verouderende cellen kan een negatieve invloed hebben op het normale functioneren van weefsels en organen, wat kan leiden tot verschillende ouderdomsziekten. FOX04 – DRI is gunstig voor het opruimen van verouderde cellen.
Overzicht van FOX04 - DRI
FOX04 - DRI is een synthetisch peptide, met de volledige naam vorkkopdoos O transcriptiefactor 4 - D - Retro - Inverso. De ontdekking komt voort uit diepgaand onderzoek naar de regulerende mechanismen van verouderde cellen. Tijdens cellulaire veroudering zijn meerdere moleculaire mechanismen betrokken, en de FOX04-transcriptiefactor speelt een sleutelrol in dit proces. FOX04 vertoont specifieke expressiepatronen en functionele veranderingen in verouderde cellen. Door het werkingsmechanisme ervan op te helderen, hebben wetenschappers FOX04-DRI ontworpen en gesynthetiseerd om zich specifiek te richten op verouderde cellen, met als doel leeftijdsgerelateerde problemen aan te pakken.
Figuur 1 Schematische illustratie van de eliminatie van door sigarettenrook geïnduceerde, verouderde longfibroblasten met behulp van FOXO4 siRNA-geladen DNA-nanodeeltjes.
Mechanisme van FOX04-DRI bij het opruimen van verouderde cellen
Interferentie met FOX04-p53-interactie: In verouderde cellen interageert FOX04 met het p53-eiwit. Het p53-eiwit speelt een centrale rol bij cellulaire stressreacties, celcyclusregulatie en apoptose. Onder normale omstandigheden bevordert p53 apoptose in beschadigde of verouderde cellen door de expressie van een reeks apoptose-gerelateerde genen te activeren, waardoor de gezondheid van de celpopulatie behouden blijft. In verouderde cellen bindt FOX04 aan p53, waardoor het transport ervan naar de celkern wordt geremd, waardoor wordt voorkomen dat p53 zijn pro-apoptotische functie vervult, wat resulteert in de overleving en accumulatie van verouderde cellen. FOX04-DRI kan specifiek interfereren met deze interactie tussen FOX04 en p53, waardoor hun binding wordt geblokkeerd, waardoor p53 opnieuw de celkern kan binnendringen, de apoptose-signaleringsroute kan activeren en apoptose in verouderde cellen kan worden geïnduceerd, waardoor de klaring van verouderde cellen wordt bereikt.
Regulatie van intracellulaire signaalroutes: Naast het verstoren van de FOX04-p53-interactie, kan FOX04-DRI ook het lot van verouderde cellen beïnvloeden door andere intracellulaire signaalroutes te reguleren. De PI3K/AKT-signaalroute speelt een sleutelregulerende rol in verschillende aspecten van celgroei, proliferatie, overleving en metabolisme. Studies hebben aangetoond dat de activiteit van de PI3K/AKT-signaalroute vaak veranderd is in verouderde cellen, waardoor hun normale functies worden beïnvloed. FOX04-DRI kan de activiteit van de PI3K/AKT-signaalroute reguleren, waardoor de balans van signaaltransductie in verouderde cellen verandert, waardoor een ongunstige intracellulaire omgeving voor hun overleving wordt gecreëerd en apoptose wordt geïnduceerd. Regulatie van deze signaalroute kan ook de cellulaire metabolische toestanden beïnvloeden, waardoor verouderde cellen verder in de richting van apoptose worden gedreven.
Invloed op het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP): Senescente cellen scheiden een reeks cytokinen, chemokinen en proteasen uit, die het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) vormen. SASP heeft niet alleen een negatieve invloed op de omringende normale cellen, waardoor hun normale functies worden verstoord, maar veroorzaakt ook chronische ontstekingsreacties, waardoor het verouderingsproces van weefsels en organen verder wordt versneld. FOX04-DRI kan de nadelige effecten van verouderde cellen op de omringende micro-omgeving verzachten door de expressie en uitscheiding van SASP-gerelateerde factoren in verouderde cellen te remmen. Uit het onderzoek bleek dat na behandeling van verouderde cellen met FOX04-DRI de expressieniveaus van SASP-gerelateerde factoren zoals IL-1α, IL-1β, tumornecrosefactor α (TNFα) en MMP2 in verouderde cellen aanzienlijk waren verminderd. Dit geeft aan dat FOX04-DRI de SASP van verouderde cellen effectief kan reguleren, de cellulaire micro-omgeving kan verbeteren en indirect de klaring van verouderde cellen en het herstel van de micro-omgeving van het weefsel kan bevorderen.
De rol van FOX04-DRI in verschillende weefsels en ziekten
Rol in het voortplantingssysteem: Hypogonadisme met late aanvang bij mannen is een leeftijdsgebonden ziekte waarvan het kernmechanisme het disfunctioneren van verouderde interstitiële testiculaire cellen is. FOX04 komt specifiek tot expressie in menselijke testiculaire interstitiële cellen, en bij ouderen wordt de nucleaire translocatie van FOX04 geassocieerd met verminderde testosteronsynthese. Door gebruik te maken van door waterstofperoxide geïnduceerde verouderde TM3-testiculaire interstitiële cellen als een in vitro model, werd waargenomen dat FOX04 de levensvatbaarheid van verouderde testiculaire interstitiële cellen kan behouden en hun apoptose kan remmen. FOX04-DRI induceert selectief p53-nucleaire export en apoptose van verouderde testiculaire interstitiële cellen door de FOX04-p53-interactie te verstoren. In een natuurlijk ouder wordend muismodel verbeterde toediening van FOX04-DRI de micro-omgeving van de testikel en verlichtte het leeftijdsgebonden tekort aan testosteronsecretie. Daarom kan FOX04-DRI gunstig zijn voor de behandeling van laat optredend hypogonadisme bij mannen.
Figuur 2 Expressie van FOXO4 in menselijke testikels gedetecteerd door immunofluorescentiekleuring.
Rol in het ademhalingssysteem
Longfibrose: Longfibrose (PF) is een progressieve interstitiële longziekte. De incidentie en prevalentie ervan nemen toe met de leeftijd, en cellulaire veroudering wordt beschouwd als een van de belangrijkste drijvende factoren in de pathogenese ervan. In een door bleomycine (BLM) geïnduceerd PF-muismodel vertoonde FOX04-DRI effecten die vergelijkbaar zijn met die van het goedgekeurde medicijn pirfenidon. Het vermindert het aantal senescente cellen, reguleert de expressie van het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) en verlicht door BLM geïnduceerde morfologische veranderingen en collageenafzetting in longweefsel. Bovendien verhoogt FOX04-DRI het aandeel type 2 alveolaire epitheelcellen (AEC2) en fibroblasten, terwijl het aantal myofibroblasten wordt verminderd. In vitro-experimenten toonden aan dat FOX04-DRI, vergeleken met longfibroblastcellijnen van muizen en mensen, meer geneigd was om transformerende groeifactor-β (TGF-β)-geïnduceerde myofibroblasten te doden, en door myofibroblasten te remmen, leidde dit tot de neerwaartse regulatie van extracellulaire matrix (ECM) receptorinteractieroutes in door BLM geïnduceerde PF.
Chronische obstructieve longziekte (COPD): De pathogenese en progressie van COPD zijn nauw verbonden met cellulaire veroudering. In door sigarettenrook geïnduceerde senescente longfibroblasten is de FOX04-expressie verhoogd. Om FOX04 in verouderde fibroblasten uit te schakelen, werden zelfassemblerende DNA-nanobuisjes (siFOXO4-NT) geladen met enkelstrengs FOX04-siRNA ontworpen en gesynthetiseerd. Studies hebben aangetoond dat siFOXO4-NT op een concentratie- en tijdsafhankelijke manier menselijke longfibroblasten (HFL-1-cellen) kan binnendringen, waardoor de FOX04-niveaus in vitro worden verlaagd. siFOXO4-NT elimineert selectief verouderde HFL-1-cellen door de verhoogde BCLXL-expressie en BCL2 / BAX-verhouding in door sigarettenrookextract (CSE) geïnduceerde verouderde HFL-1-cellen te verminderen.
Rol in kraakbeenweefsel: Autologe chondrocytenimplantatie (ACI) is een methode voor het behandelen van gewrichtskraakbeenschade en het voorkomen van posttraumatische artrose. Tijdens de in vitro expansie van chondrocyten, een noodzakelijke stap in ACI, worden verouderde cellen gegenereerd, die een negatieve invloed hebben op de kwaliteit en kwantiteit van nieuw gevormd kraakbeen. Onderzoekers veronderstelden dat FOX04-DRI-behandeling verouderde cellen uit geëxpandeerde chondrocyten zou kunnen verwijderen, waardoor hun potentieel om kraakbeen van hoge kwaliteit te genereren zou worden vergroot. Om het in vitro expansieproces bij ACI te simuleren, werden chondrocyten geïsoleerd uit gezonde donoren geëxpandeerd tot populatieverdubbelingsniveau (PDL) 9, wat chondrocyten vertegenwoordigt die klaar zijn voor implantatie, terwijl cellen op PDL3 dienden als een minimale expansiecontrole. De resultaten toonden aan dat FOX04-DRI-behandeling meer dan de helft van de cellen op PDL9 verwijderde, maar geen significant effect had op het aantal PDL3-chondrocyten. Het verouderingsniveau van PDL9-chondrocyten behandeld met FOX04-DRI was aanzienlijk verminderd. Gebaseerd op standaard microclusterkweekresultaten verbeterde de voorbehandeling met FOX04-DRI het chondrogene potentieel van PDL9-chondrocyten niet, maar chondroïde weefsel afkomstig van met FOX04-DRI voorbehandelde PDL9-cellen vertoonde een lagere expressie van met veroudering geassocieerde secretoire factoren. FOX04-DRI verwijderde effectief verouderde cellen uit PDL9-chondrocyten.
Rol bij door straling geïnduceerde longfibrose (RIPF): RIPF is een veel voorkomende en ernstige complicatie na radiotherapie van thoracale tumoren. C57BL/6-muizen werden willekeurig verdeeld in bestraling en bestraling + FOX04-DRI-groepen, waarbij de rechter hemithorax van elke groep 17 Gy röntgenstraling ontving. FOX04-DRI-groep en bestraling + FOX04-DRI-groep muizen kregen FOX04-DRI toegediend via intraperitoneale injectie in week 16 en 20 na de bestraling. De resultaten toonden aan dat FOX04-DRI de collageenafzetting in longweefsel van RIPF-muizen verminderde, de expressie van col1α1 en α-SMA verminderde en het aantal β-galactosidase (β-gal) positieve cellen (een marker van verouderde cellen) in longweefsel verminderde. FOX04-DRI was in staat de expressie van P21- en P16^(Ink4a)-genen en -eiwitten in longweefsel van RIPF-muizen te remmen, evenals de expressie van SASP-genen IL-1α, IL-1β, tumornecrosefactor α (TNFα) en MMP2. FOX04-DRI vermindert ook de niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) in longweefsel van RIPF-muizen en bevordert de activering van p-AKT- en p-PI3K-eiwitten. Dit suggereert dat FOX04-DRI oxidatieve stress vermindert en cellulaire veroudering remt door de PI3K/AKT-signaalroute te activeren, waardoor RIPF wordt omgekeerd.
Figuur 3 FOXO4-DRI verlicht de differentiatie van myofibroblasten in door BLM geïnduceerde PF-muizen.
Conclusie
Samenvattend speelt FOX04-DRI, als een revolutionair medicijn dat in staat is om verouderde cellen specifiek te elimineren, een belangrijke rol bij de behandeling van leeftijdsgebonden ziekten en verouderingsinterventie.
Bronnen
[1] Han Y, Wu Y, Hij B, et al. DNA-nanodeeltjes gericht op FOXO4 elimineren selectief door sigarettenrook geïnduceerde veroudering van de longfibroblasten [J]. Vooruitgang op nanoschaal, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4-peptide richt zich op myofibroblast en verbetert door bleomycine geïnduceerde longfibrose bij muizen via de ECM-receptorinteractieroute [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytisch peptide FOXO4-DRI verwijdert selectief verouderde cellen uit in vitro geëxpandeerde menselijke chondrocyten [J]. Grenzen in bio-engineering en biotechnologie, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI verlicht de leeftijdsgebonden insufficiëntie van de testosteronsecretie door zich te richten op verouderde Leydig-cellen bij oudere muizen[J]. Veroudering (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP P. DNA-schade veroorzaakte het lot van cellen tijdens het ouder worden, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
