Par Cocer Peptides 
il y a 1 mois
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Le vieillissement, en tant que processus naturel inévitable dans les organismes vivants, est depuis longtemps au centre de la recherche scientifique. À mesure que les organismes vieillissent, les cellules entrent progressivement dans un état sénescent, et l’accumulation de ces cellules sénescentes peut avoir un impact négatif sur le fonctionnement normal des tissus et des organes, conduisant à diverses maladies liées à l’âge. FOX04 – DRI est bénéfique pour éliminer les cellules sénescentes.
Présentation de FOX04 - DRI
FOX04 - DRI est un peptide synthétique, avec le nom complet fork head box O facteur de transcription 4 - D - Retro - Inverso. Sa découverte est issue de recherches approfondies sur les mécanismes de régulation des cellules sénescentes. Lors de la sénescence cellulaire, de multiples mécanismes moléculaires sont impliqués et le facteur de transcription FOX04 joue un rôle clé dans ce processus. FOX04 présente des modèles d'expression spécifiques et des changements fonctionnels dans les cellules sénescentes. En élucidant son mécanisme d'action, les scientifiques ont conçu et synthétisé FOX04-DRI pour cibler spécifiquement les cellules sénescentes, dans le but de résoudre les problèmes liés à l'âge.
Figure 1 Illustration schématique de l’élimination des fibroblastes pulmonaires sénescents induits par la fumée de cigarette à l’aide de nanoparticules d’ADN chargées de siRNA FOXO4.
Mécanisme de FOX04-DRI dans l'élimination des cellules sénescentes
Interférence avec l'interaction FOX04-p53 : Dans les cellules sénescentes, FOX04 interagit avec la protéine p53. La protéine p53 joue un rôle central dans les réponses cellulaires au stress, la régulation du cycle cellulaire et l'apoptose. Dans des conditions normales, p53 favorise l'apoptose dans les cellules endommagées ou sénescentes en activant l'expression d'une série de gènes liés à l'apoptose, maintenant ainsi la santé de la population cellulaire. Dans les cellules sénescentes, FOX04 se lie à p53, inhibant son transport vers le noyau cellulaire, empêchant p53 de remplir sa fonction pro-apoptotique, entraînant la survie et l'accumulation de cellules sénescentes. FOX04-DRI peut spécifiquement interférer avec cette interaction entre FOX04 et p53, bloquant leur liaison, permettant à p53 de réintégrer le noyau cellulaire, d'activer la voie de signalisation de l'apoptose et d'induire l'apoptose dans les cellules sénescentes, permettant ainsi l'élimination des cellules sénescentes.
Régulation des voies de signalisation intracellulaire : En plus d'interférer avec l'interaction FOX04-p53, FOX04-DRI peut également influencer le sort des cellules sénescentes en régulant d'autres voies de signalisation intracellulaire. La voie de signalisation PI3K/AKT joue un rôle régulateur clé dans divers aspects de la croissance, de la prolifération, de la survie et du métabolisme cellulaire. Des études ont montré que l’activité de la voie de signalisation PI3K/AKT est souvent altérée dans les cellules sénescentes, affectant ainsi leurs fonctions normales. FOX04-DRI peut réguler l'activité de la voie de signalisation PI3K/AKT, modifiant l'équilibre de la transduction du signal dans les cellules sénescentes, créant ainsi un environnement intracellulaire défavorable à leur survie et induisant l'apoptose. La régulation de cette voie de signalisation peut également influencer les états métaboliques cellulaires, poussant davantage les cellules sénescentes vers l'apoptose.
Influence sur le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) : les cellules sénescentes sécrètent une série de cytokines, de chimiokines et de protéases, formant le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le SASP affecte non seulement négativement les cellules normales environnantes, perturbant leurs fonctions normales, mais déclenche également des réponses inflammatoires chroniques, accélérant encore le processus de vieillissement des tissus et des organes. FOX04-DRI peut atténuer les effets néfastes des cellules sénescentes sur le microenvironnement environnant en inhibant l'expression et la sécrétion de facteurs liés à la SASP dans les cellules sénescentes. Dans l'étude, il a été constaté qu'après avoir traité des cellules sénescentes avec FOX04-DRI, les niveaux d'expression de facteurs liés au SASP tels que l'IL-1α, l'IL-1β, le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) et la MMP2 dans les cellules sénescentes étaient significativement réduits. Cela indique que FOX04-DRI peut réguler efficacement le SASP des cellules sénescentes, améliorer le microenvironnement cellulaire et favoriser indirectement l'élimination des cellules sénescentes et la récupération du microenvironnement tissulaire.
Le rôle de FOX04-DRI dans différents tissus et maladies
Rôle dans le système reproducteur : L'hypogonadisme masculin à apparition tardive est une maladie liée à l'âge dont le mécanisme principal est le dysfonctionnement des cellules interstitielles testiculaires âgées. FOX04 est spécifiquement exprimé dans les cellules interstitielles des testicules humains et chez les personnes âgées, la translocation nucléaire de FOX04 est associée à une synthèse réduite de testostérone. En utilisant des cellules interstitielles testiculaires TM3 vieillies induites par le peroxyde d'hydrogène comme modèle in vitro, il a été observé que FOX04 peut maintenir la viabilité des cellules interstitielles testiculaires âgées et inhiber leur apoptose. FOX04-DRI induit sélectivement l'exportation nucléaire de p53 et l'apoptose des cellules interstitielles testiculaires âgées en perturbant l'interaction FOX04-p53. Dans un modèle murin vieillissant naturellement, l’administration de FOX04-DRI a amélioré le microenvironnement testiculaire et atténué le déficit de sécrétion de testostérone lié à l’âge. Par conséquent, FOX04-DRI peut être bénéfique pour le traitement de l’hypogonadisme masculin tardif.
Figure 2 Expression de FOXO4 dans les testicules humains détectée par coloration immunofluorescente.
Rôle dans le système respiratoire
Fibrose pulmonaire : La fibrose pulmonaire (PF) est une maladie pulmonaire interstitielle progressive. Son incidence et sa prévalence augmentent avec l’âge, et la sénescence cellulaire est considérée comme l’un des principaux facteurs déterminants de sa pathogenèse. Dans un modèle murin de PF induite par la bléomycine (BLM), FOX04-DRI a démontré des effets similaires à ceux du médicament approuvé, la pirfénidone. Il réduit le nombre de cellules sénescentes, régule à la baisse l'expression du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) et atténue les changements morphologiques induits par le BLM et les dépôts de collagène dans le tissu pulmonaire. De plus, FOX04-DRI augmente la proportion de cellules épithéliales alvéolaires de type 2 (AEC2) et de fibroblastes tout en réduisant le nombre de myofibroblastes. Des expériences in vitro ont montré que, comparé aux lignées cellulaires de fibroblastes pulmonaires de souris et humains, FOX04-DRI était plus enclin à tuer les myofibroblastes induits par le facteur de croissance transformant β (TGF-β), et en inhibant les myofibroblastes, il conduisait à la régulation négative des voies d'interaction des récepteurs de la matrice extracellulaire (ECM) dans le PF induit par le BLM.
Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) : La pathogenèse et la progression de la BPCO sont étroitement associées à la sénescence cellulaire. Dans les fibroblastes pulmonaires sénescents induits par la fumée de cigarette, l'expression de FOX04 est élevée. Pour neutraliser FOX04 dans les fibroblastes sénescents, des nanotubes d'ADN auto-assemblés (siFOXO4-NT) chargés d'ARNsi FOX04 simple brin ont été conçus et synthétisés. Des études ont montré que siFOXO4-NT peut pénétrer dans les fibroblastes pulmonaires humains (cellules HFL-1) en fonction de la concentration et du temps, réduisant ainsi les niveaux de FOX04 in vitro. siFOXO4-NT élimine sélectivement les cellules HFL-1 âgées en réduisant l'expression élevée de BCLXL et le rapport BCL2/BAX dans les cellules HFL-1 âgées induites par l'extrait de fumée de cigarette (CSE).
Rôle dans le tissu cartilagineux : L'implantation de chondrocytes autologues (ACI) est une méthode de traitement des lésions du cartilage articulaire et de prévention de l'arthrose post-traumatique. Lors de l’expansion in vitro des chondrocytes, étape nécessaire dans l’ACI, des cellules sénescentes sont générées, ce qui a un impact négatif sur la qualité et la quantité du cartilage nouvellement formé. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que le traitement FOX04-DRI pourrait éliminer les cellules sénescentes des chondrocytes expansés, améliorant ainsi leur potentiel à générer du cartilage de haute qualité. Pour simuler le processus d'expansion in vitro dans l'ACI, les chondrocytes isolés de donneurs sains ont été étendus jusqu'au niveau de doublement de la population (PDL) 9, représentant les chondrocytes prêts à être implantés, tandis que les cellules du PDL3 servaient de contrôle d'expansion minimal. Les résultats ont montré que le traitement FOX04-DRI éliminait plus de la moitié des cellules de PDL9 mais n'avait aucun effet significatif sur le nombre de chondrocytes PDL3. Le niveau de sénescence des chondrocytes PDL9 traités avec FOX04-DRI était significativement réduit. Sur la base des résultats de culture de micro-clusters standard, le prétraitement FOX04-DRI n'a pas amélioré le potentiel chondrogénique des chondrocytes PDL9, mais le tissu chondroïde dérivé de cellules PDL9 prétraitées par FOX04-DRI a présenté une expression plus faible des facteurs de sécrétion associés au vieillissement. FOX04-DRI a éliminé efficacement les cellules sénescentes des chondrocytes PDL9.
Rôle dans la fibrose pulmonaire radio-induite (RIPF) : la RIPF est une complication courante et grave après une radiothérapie tumorale thoracique. Les souris C57BL/6 ont été divisées au hasard en groupes irradiation et irradiation + FOX04-DRI, l'hémithorax droit de chaque groupe recevant une irradiation aux rayons X de 17 Gy. Les souris du groupe FOX04-DRI et du groupe irradiation + FOX04-DRI ont reçu FOX04-DRI par injection intrapéritonéale aux semaines 16 et 20 après l'irradiation. Les résultats ont montré que FOX04-DRI réduisait le dépôt de collagène dans le tissu pulmonaire des souris RIPF, diminuait l'expression de col1α1 et α-SMA et réduisait le nombre de cellules positives à la β-galactosidase (β-gal) (un marqueur des cellules sénescentes) dans le tissu pulmonaire. FOX04-DRI était capable d'inhiber l'expression des gènes et des protéines P21 et P16^(Ink4a) dans le tissu pulmonaire des souris RIPF, ainsi que l'expression des gènes SASP IL-1α, IL-1β, du facteur de nécrose tumorale α (TNFα) et MMP2. FOX04-DRI réduit également les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans le tissu pulmonaire des souris RIPF et favorise l’activation des protéines p-AKT et p-PI3K. Ceci suggère que FOX04-DRI réduit le stress oxydatif et inhibe la sénescence cellulaire en activant la voie de signalisation PI3K/AKT, inversant ainsi le RIPF.
Figure 3 FOXO4-DRI atténue la différenciation des myofibroblastes chez les souris PF induites par BLM.
Conclusion
En résumé, FOX04-DRI, en tant que médicament révolutionnaire capable d’éliminer spécifiquement les cellules sénescentes, joue un rôle important dans le traitement des maladies liées à l’âge et dans l’intervention contre le vieillissement.
Sources
[1] Han Y, Wu Y, He B et al. Les nanoparticules d'ADN ciblant FOXO4 éliminent sélectivement les fibroblastes pulmonaires sénescents induits par la fumée de cigarette [J]. Avancées à l’échelle nanométrique, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J et al. Le peptide FOXO4 cible les myofibroblastes et améliore la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris via la voie d'interaction ECM-récepteur [J]. Journal de médecine cellulaire et moléculaire, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ et al. Le peptide sénolytique FOXO4-DRI élimine sélectivement les cellules sénescentes des chondrocytes humains expansés in vitro [J]. Frontières de la bio-ingénierie et de la biotechnologie, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H et al. FOXO4-DRI atténue l'insuffisance de sécrétion de testostérone liée à l'âge en ciblant les cellules de Leydig sénescentes chez les souris âgées [J]. Vieillissement (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Destins cellulaires induits par des dommages à l'ADN pendant le vieillissement, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
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