Por Cocer Peptides       há 1 mês

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O envelhecimento, como um processo natural inevitável nos organismos vivos, tem sido um ponto focal da investigação científica. À medida que os organismos envelhecem, as células entram gradualmente num estado senescente, e a acumulação destas células senescentes pode impactar negativamente o funcionamento normal dos tecidos e órgãos, levando a várias doenças relacionadas com a idade. FOX04 – DRI é benéfico para limpar células senescentes.

Visão geral do FOX04 - DRI

FOX04 - DRI é um peptídeo sintético, com nome completo fork head box O fator de transcrição 4 - D - Retro - Inverso. A sua descoberta decorre de pesquisas aprofundadas sobre os mecanismos reguladores das células senescentes. Durante a senescência celular, múltiplos mecanismos moleculares estão envolvidos, e o fator de transcrição FOX04 desempenha um papel fundamental neste processo. FOX04 exibe padrões de expressão específicos e alterações funcionais em células senescentes. Ao elucidar seu mecanismo de ação, os cientistas projetaram e sintetizaram o FOX04-DRI para atingir especificamente as células senescentes, com o objetivo de abordar questões relacionadas à idade.

Figura 1 Ilustração esquemática da eliminação de fibroblastos pulmonares senescentes induzidos pela fumaça de cigarro usando nanopartículas de DNA carregadas com siRNA FOXO4.

Mecanismo do FOX04-DRI na eliminação de células senescentes

Interferência com a interação FOX04-p53: Nas células senescentes, o FOX04 interage com a proteína p53. A proteína p53 desempenha um papel central nas respostas ao estresse celular, na regulação do ciclo celular e na apoptose. Em condições normais, o p53 promove a apoptose em células danificadas ou senescentes, ativando a expressão de uma série de genes relacionados à apoptose, mantendo assim a saúde da população celular. Nas células senescentes, o FOX04 liga-se à p53, inibindo o seu transporte para o núcleo celular, impedindo a p53 de desempenhar a sua função pró-apoptótica, resultando na sobrevivência e acumulação de células senescentes. FOX04-DRI pode interferir especificamente nesta interação entre FOX04 e p53, bloqueando sua ligação, permitindo que p53 entre novamente no núcleo da célula, ative a via de sinalização de apoptose e induza apoptose em células senescentes, conseguindo assim a depuração de células senescentes.

Regulação das vias de sinalização intracelular: Além de interferir na interação FOX04-p53, o FOX04-DRI também pode influenciar o destino das células senescentes, regulando outras vias de sinalização intracelular. A via de sinalização PI3K/AKT desempenha um papel regulador fundamental em vários aspectos do crescimento, proliferação, sobrevivência e metabolismo celular. Estudos demonstraram que a atividade da via de sinalização PI3K/AKT é frequentemente alterada em células senescentes, afetando suas funções normais. FOX04-DRI pode regular a atividade da via de sinalização PI3K/AKT, alterando o equilíbrio da transdução de sinal dentro das células senescentes, criando assim um ambiente intracelular desfavorável para sua sobrevivência e induzindo a apoptose. A regulação desta via de sinalização também pode influenciar os estados metabólicos celulares, conduzindo ainda mais as células senescentes à apoptose.

Influência no fenótipo secretor associado à senescência (SASP): As células senescentes secretam uma série de citocinas, quimiocinas e proteases, formando o fenótipo secretor associado à senescência (SASP). A SASP não só afeta negativamente as células normais circundantes, perturbando as suas funções normais, mas também desencadeia respostas inflamatórias crónicas, acelerando ainda mais o processo de envelhecimento dos tecidos e órgãos. FOX04-DRI pode mitigar os efeitos adversos das células senescentes no microambiente circundante, inibindo a expressão e secreção de fatores relacionados ao SASP nas células senescentes. No estudo, verificou-se que após o tratamento de células senescentes com FOX04-DRI, os níveis de expressão de fatores relacionados ao SASP, como IL-1α, IL-1β, fator de necrose tumoral α (TNFα) e MMP2 em células senescentes foram significativamente reduzido. Isto indica que o FOX04-DRI pode regular eficazmente o SASP das células senescentes, melhorar o microambiente celular e promover indiretamente a eliminação das células senescentes e a recuperação do microambiente tecidual.

O papel do FOX04-DRI em diferentes tecidos e doenças

Papel no sistema reprodutivo: O hipogonadismo masculino de início tardio é uma doença relacionada à idade cujo mecanismo principal é a disfunção das células intersticiais testiculares envelhecidas. FOX04 é expresso especificamente em células intersticiais testiculares humanas e, em idosos, a translocação nuclear de FOX04 está associada à redução da síntese de testosterona. Utilizando células intersticiais testiculares TM3 envelhecidas induzidas por peróxido de hidrogênio como modelo in vitro, observou-se que o FOX04 pode manter a viabilidade de células intersticiais testiculares envelhecidas e inibir sua apoptose. FOX04-DRI induz seletivamente a exportação nuclear de p53 e a apoptose de células intersticiais testiculares envelhecidas, interrompendo a interação FOX04-p53. Em um modelo de envelhecimento natural em camundongos, a administração de FOX04-DRI melhorou o microambiente testicular e aliviou a deficiência de secreção de testosterona relacionada à idade. Portanto, o FOX04-DRI pode ser benéfico para o tratamento do hipogonadismo masculino de início tardio.

Figura 2 Expressão de FOXO4 em testículos humanos detectada por coloração imunofluorescente.

Papel no sistema respiratório

Fibrose pulmonar: A fibrose pulmonar (FP) é uma doença pulmonar intersticial progressiva. Sua incidência e prevalência aumentam com a idade, e a senescência celular é considerada um dos principais fatores determinantes de sua patogênese. Em um modelo de camundongo PF induzido por bleomicina (BLM), o FOX04-DRI demonstrou efeitos semelhantes aos do medicamento aprovado pirfenidona. Reduz o número de células senescentes, regula negativamente a expressão do fenótipo secretor associado à senescência (SASP) e alivia as alterações morfológicas induzidas por BLM e a deposição de colágeno no tecido pulmonar. Além disso, o FOX04-DRI aumenta a proporção de células epiteliais alveolares tipo 2 (AEC2) e fibroblastos, ao mesmo tempo que reduz o número de miofibroblastos. Experimentos in vitro mostraram que, em comparação com linhas celulares de fibroblastos pulmonares de camundongos e humanos, o FOX04-DRI estava mais inclinado a matar miofibroblastos induzidos pelo fator de crescimento transformador β (TGF-β) e, ao inibir os miofibroblastos, levou à regulação negativa da matriz extracelular (ECM) vias de interação do receptor na FP induzida por BLM.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC): A patogênese e a progressão da DPOC estão intimamente associadas à senescência celular. Nos fibroblastos pulmonares senescentes induzidos pela fumaça do cigarro, a expressão de FOX04 é elevada. Para derrubar o FOX04 em fibroblastos senescentes, nanotubos de DNA auto-montados (siFOXO4-NT) carregados com siRNA FOX04 de fita simples foram projetados e sintetizados. Estudos demonstraram que o siFOXO4-NT pode entrar nos fibroblastos pulmonares humanos (células HFL-1) de maneira dependente da concentração e do tempo, reduzindo assim os níveis de FOX04 in vitro. siFOXO4-NT elimina seletivamente células HFL-1 envelhecidas, reduzindo a expressão elevada de BCLXL e a razão BCL2 / BAX em células HFL-1 envelhecidas induzidas por extrato de fumaça de cigarro (CSE).

Papel no tecido cartilaginoso: A implantação autóloga de condrócitos (ACI) é um método para tratar danos na cartilagem articular e prevenir a osteoartrite pós-traumática. Durante a expansão in vitro dos condrócitos, etapa necessária do ACI, são geradas células senescentes, que impactam negativamente a qualidade e a quantidade da cartilagem recém-formada. Os investigadores levantaram a hipótese de que o tratamento com FOX04-DRI poderia remover células senescentes de condrócitos expandidos, aumentando assim o seu potencial para gerar cartilagem de alta qualidade. Para simular o processo de expansão in vitro no ACI, os condrócitos isolados de doadores saudáveis ​​foram expandidos para o nível de duplicação populacional (PDL) 9, representando condrócitos prontos para implantação, enquanto as células no PDL3 serviram como controle de expansão mínimo. Os resultados mostraram que o tratamento FOX04-DRI removeu mais de metade das células no PDL9, mas não teve efeito significativo no número de condrócitos PDL3. O nível de senescência dos condrócitos PDL9 tratados com FOX04-DRI foi significativamente reduzido. Com base nos resultados padrão da cultura de micro-clusters, o pré-tratamento com FOX04-DRI não aumentou o potencial condrogênico dos condrócitos PDL9, mas o tecido condróide derivado de células PDL9 pré-tratadas com FOX04-DRI exibiu menor expressão de fatores secretores associados ao envelhecimento. FOX04-DRI removeu efetivamente células senescentes de condrócitos PDL9.

Papel na fibrose pulmonar induzida por radiação (RIPF): RIPF é uma complicação comum e grave após radioterapia de tumor torácico. Camundongos C57BL/6 foram divididos aleatoriamente em grupos de irradiação e irradiação + FOX04-DRI, com o hemitórax direito de cada grupo recebendo irradiação de raios X de 17 Gy. Os camundongos do grupo FOX04-DRI e do grupo de irradiação + FOX04-DRI receberam FOX04-DRI por meio de injeção intraperitoneal nas semanas 16 e 20 após a irradiação. Os resultados mostraram que FOX04-DRI reduziu a deposição de colágeno no tecido pulmonar de camundongos RIPF, diminuiu a expressão de col1α1 e α-SMA e reduziu o número de células positivas para β-galactosidase (β-gal) (um marcador de células senescentes) no tecido pulmonar. FOX04-DRI foi capaz de inibir a expressão dos genes e proteínas P21 e P16^(Ink4a) no tecido pulmonar de camundongos RIPF, bem como a expressão dos genes SASP IL-1α, IL-1β, fator de necrose tumoral α (TNFα) e MMP2. FOX04-DRI também reduz os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) no tecido pulmonar de camundongos RIPF e promove a ativação das proteínas p-AKT e p-PI3K. Isto sugere que o FOX04-DRI reduz o estresse oxidativo e inibe a senescência celular ao ativar a via de sinalização PI3K/AKT, revertendo assim o RIPF. 

Figura 3 FOXO4-DRI alivia a diferenciação de miofibroblastos em camundongos FP induzidos por BLM. 

Conclusão

Em resumo, o FOX04-DRI, como medicamento revolucionário capaz de eliminar especificamente as células senescentes, desempenha um papel importante no tratamento de doenças relacionadas com a idade e na intervenção no envelhecimento.

Fontes

[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanopartículas de DNA direcionadas ao FOXO4 eliminam seletivamente os fibroblastos pulmonares senescentes induzidos pela fumaça do cigarro[J]. Avanços em nanoescala, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. O peptídeo FOXO4 tem como alvo os miofibroblastos e melhora a fibrose pulmonar induzida pela bleomicina em camundongos através da via de interação do receptor ECM [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. O peptídeo senolítico FOXO4-DRI remove seletivamente células senescentes de condrócitos humanos expandidos in vitro[J]. Fronteiras em Bioengenharia e Biotecnologia, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI alivia a insuficiência de secreção de testosterona relacionada à idade, visando células senescentes de Leydig em camundongos idosos[J]. Envelhecimento (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Baar M P. Destino celular induzido por danos ao DNA durante o envelhecimento, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

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