Από την Cocer Peptides 
πριν από 1 μήνα
ΟΛΑ ΤΑ ΑΡΘΡΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΧΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗ ΤΗΝ ΙΣΤΟΣΕΛΙΔΑ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΔΙΑΔΟΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥΣ ΣΚΟΠΟΥΣ.
Τα προϊόντα που παρέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο προορίζονται αποκλειστικά για έρευνα in vitro. Η έρευνα in vitro (Λατινικά: *in glass*, που σημαίνει σε γυάλινα σκεύη) διεξάγεται εκτός του ανθρώπινου σώματος. Αυτά τα προϊόντα δεν είναι φαρμακευτικά προϊόντα, δεν έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την πρόληψη, τη θεραπεία ή τη θεραπεία οποιασδήποτε ιατρικής πάθησης, ασθένειας ή πάθησης. Απαγορεύεται αυστηρά από το νόμο η εισαγωγή αυτών των προϊόντων στο σώμα του ανθρώπου ή του ζώου σε οποιαδήποτε μορφή.
Η γήρανση, ως μια αναπόφευκτη φυσική διαδικασία στους ζωντανούς οργανισμούς, αποτελεί εδώ και καιρό ένα επίκεντρο της επιστημονικής έρευνας. Καθώς οι οργανισμοί γερνούν, τα κύτταρα εισέρχονται σταδιακά σε μια κατάσταση γήρανσης και η συσσώρευση αυτών των γηρασμένων κυττάρων μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη φυσιολογική λειτουργία των ιστών και των οργάνων, οδηγώντας σε διάφορες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Το FOX04 – Το DRI είναι ευεργετικό για τον καθαρισμό των γηρασμένων κυττάρων.
Επισκόπηση του FOX04 - DRI
Το FOX04 - DRI είναι ένα συνθετικό πεπτίδιο, με την πλήρη ονομασία fork head box O παράγοντας μεταγραφής 4 - D - Retro - Inverso. Η ανακάλυψή του προέρχεται από εις βάθος έρευνα στους ρυθμιστικούς μηχανισμούς των γηρασμένων κυττάρων. Κατά τη διάρκεια της κυτταρικής γήρανσης, εμπλέκονται πολλαπλοί μοριακοί μηχανισμοί και ο παράγοντας μεταγραφής FOX04 παίζει βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Το FOX04 παρουσιάζει συγκεκριμένα μοτίβα έκφρασης και λειτουργικές αλλαγές στα γηρασμένα κύτταρα. Διευκρινίζοντας τον μηχανισμό δράσης του, οι επιστήμονες σχεδίασαν και συνέθεσαν το FOX04-DRI για να στοχεύουν ειδικά τα γηρασμένα κύτταρα, με στόχο την αντιμετώπιση ζητημάτων που σχετίζονται με την ηλικία.
Σχήμα 1 Σχηματική απεικόνιση της εξάλειψης των γηρασμένων ινοβλαστών του πνεύμονα που προκαλούνται από τον καπνό του τσιγάρου χρησιμοποιώντας νανοσωματίδια DNA φορτωμένα με FOXO4 siRNA.
Μηχανισμός του FOX04-DRI στην εκκαθάριση γηρασμένων κυττάρων
Παρεμβολή στην αλληλεπίδραση FOX04-p53: Σε γηρασμένα κύτταρα, το FOX04 αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη p53. Η πρωτεΐνη p53 παίζει κεντρικό ρόλο στις αποκρίσεις του κυτταρικού στρες, στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και στην απόπτωση. Υπό κανονικές συνθήκες, η ρ53 προάγει την απόπτωση σε κατεστραμμένα ή γηρασμένα κύτταρα ενεργοποιώντας την έκφραση μιας σειράς γονιδίων που σχετίζονται με την απόπτωση, διατηρώντας έτσι την υγεία του κυτταρικού πληθυσμού. Στα γηρασμένα κύτταρα, το FOX04 συνδέεται με το p53, αναστέλλοντας τη μεταφορά του στον πυρήνα του κυττάρου, εμποδίζοντας το p53 να εκτελέσει την προ-αποπτωτική του λειτουργία, με αποτέλεσμα την επιβίωση και τη συσσώρευση των γηρασμένων κυττάρων. Το FOX04-DRI μπορεί να παρεμβαίνει ειδικά σε αυτή την αλληλεπίδραση μεταξύ FOX04 και p53, εμποδίζοντας τη σύνδεσή τους, επιτρέποντας στην ρ53 να εισέλθει ξανά στον πυρήνα του κυττάρου, να ενεργοποιήσει το μονοπάτι σηματοδότησης της απόπτωσης και να προκαλέσει απόπτωση σε γηρασμένα κύτταρα, επιτυγχάνοντας έτσι την κάθαρση των γηρασμένων κυττάρων.
Ρύθμιση ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης: Εκτός από την παρέμβαση στην αλληλεπίδραση FOX04-p53, το FOX04-DRI μπορεί επίσης να επηρεάσει τη μοίρα των γηρασμένων κυττάρων ρυθμίζοντας άλλες ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης. Η οδός σηματοδότησης PI3K/AKT παίζει βασικό ρυθμιστικό ρόλο σε διάφορες πτυχές της κυτταρικής ανάπτυξης, πολλαπλασιασμού, επιβίωσης και μεταβολισμού. Μελέτες έχουν δείξει ότι η δραστηριότητα της οδού σηματοδότησης PI3K/AKT συχνά μεταβάλλεται στα γηρασμένα κύτταρα, επηρεάζοντας τις φυσιολογικές τους λειτουργίες. Το FOX04-DRI μπορεί να ρυθμίζει τη δραστηριότητα της οδού σηματοδότησης PI3K/AKT, αλλάζοντας την ισορροπία της μεταγωγής σήματος εντός των γηρασμένων κυττάρων, δημιουργώντας έτσι ένα δυσμενές ενδοκυτταρικό περιβάλλον για την επιβίωσή τους και προκαλώντας απόπτωση. Η ρύθμιση αυτής της οδού σηματοδότησης μπορεί επίσης να επηρεάσει τις κυτταρικές μεταβολικές καταστάσεις, οδηγώντας περαιτέρω τα γηρασμένα κύτταρα προς την απόπτωση.
Επίδραση στον εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP): Τα γηρασμένα κύτταρα εκκρίνουν μια σειρά κυτοκινών, χημειοκινών και πρωτεασών, σχηματίζοντας τον εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP). Το SASP όχι μόνο επηρεάζει αρνητικά τα περιβάλλοντα φυσιολογικά κύτταρα, διαταράσσοντας τις φυσιολογικές τους λειτουργίες, αλλά επίσης πυροδοτεί χρόνιες φλεγμονώδεις αποκρίσεις, επιταχύνοντας περαιτέρω τη διαδικασία γήρανσης των ιστών και των οργάνων. Το FOX04-DRI μπορεί να μετριάσει τις δυσμενείς επιπτώσεις των γηρασμένων κυττάρων στο περιβάλλον μικροπεριβάλλον αναστέλλοντας την έκφραση και την έκκριση παραγόντων που σχετίζονται με το SASP σε γηρασμένα κύτταρα. Στη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι μετά από θεραπεία γηρασμένων κυττάρων με FOX04-DRI, τα επίπεδα έκφρασης παραγόντων που σχετίζονται με SASP όπως η IL-1α, η IL-1β, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου α (TNFα) και η MMP2 σε γηρασμένα κύτταρα μειώθηκαν σημαντικά. Αυτό δείχνει ότι το FOX04-DRI μπορεί να ρυθμίσει αποτελεσματικά το SASP των γηρασμένων κυττάρων, να βελτιώσει το κυτταρικό μικροπεριβάλλον και να προωθήσει έμμεσα την κάθαρση των γηρασμένων κυττάρων και την ανάκτηση του μικροπεριβάλλοντος ιστού.
Ο ρόλος του FOX04-DRI σε διαφορετικούς ιστούς και ασθένειες
Ρόλος στο Αναπαραγωγικό Σύστημα: Ο άρρενος υπογοναδισμός όψιμης έναρξης είναι μια ασθένεια που σχετίζεται με την ηλικία και ο βασικός μηχανισμός της είναι η δυσλειτουργία των γηρασμένων διάμεσων κυττάρων των όρχεων. Το FOX04 εκφράζεται ειδικά σε ανθρώπινα διάμεση κύτταρα όρχεων και στους ηλικιωμένους, η πυρηνική μετατόπιση του FOX04 σχετίζεται με μειωμένη σύνθεση τεστοστερόνης. Χρησιμοποιώντας ηλικιωμένα διάμεση κύτταρα όρχεων ΤΜ3 που προκαλούνται από υπεροξείδιο του υδρογόνου ως μοντέλο in vitro, παρατηρήθηκε ότι το FOX04 μπορεί να διατηρήσει τη βιωσιμότητα των γηρασμένων διάμεσων κυττάρων των όρχεων και να αναστείλει την απόπτωση τους. Το FOX04-DRI επάγει επιλεκτικά την εξαγωγή του πυρηνικού ρ53 και την απόπτωση των γηρασμένων διάμεσων κυττάρων των όρχεων διαταράσσοντας την αλληλεπίδραση FOX04-p53. Σε ένα μοντέλο ποντικού με φυσική γήρανση, η χορήγηση του FOX04-DRI βελτίωσε το μικροπεριβάλλον των όρχεων και μείωσε την ανεπάρκεια έκκρισης τεστοστερόνης που σχετίζεται με την ηλικία. Επομένως, το FOX04-DRI μπορεί να είναι ωφέλιμο για τη θεραπεία του υπογοναδισμού όψιμης έναρξης των ανδρών.
Σχήμα 2 Έκφραση του FOXO4 σε ανθρώπινους όρχεις που ανιχνεύεται με χρώση ανοσοφθορισμού.
Ρόλος στο αναπνευστικό σύστημα
Πνευμονική ίνωση: Η πνευμονική ίνωση (PF) είναι μια προοδευτική διάμεση πνευμονοπάθεια. Η συχνότητα εμφάνισης και ο επιπολασμός του αυξάνονται με την ηλικία και η κυτταρική γήρανση θεωρείται ένας από τους βασικούς κινητήριους παράγοντες στην παθογένειά του. Σε ένα μοντέλο ποντικού PF που επάγεται από τη βλεομυκίνη (BLM), το FOX04-DRI έδειξε αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα του εγκεκριμένου φαρμάκου πιρφενιδόνη. Μειώνει τον αριθμό των γηρασμένων κυττάρων, μειώνει την έκφραση του εκκριτικού φαινοτύπου που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP) και ανακουφίζει τις μορφολογικές αλλαγές που προκαλούνται από το BLM και την εναπόθεση κολλαγόνου στον πνευμονικό ιστό. Επιπλέον, το FOX04-DRI αυξάνει την αναλογία κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων τύπου 2 (AEC2) και ινοβλαστών ενώ μειώνει τον αριθμό των μυοϊνοβλαστών. Πειράματα in vitro έδειξαν ότι σε σύγκριση με κυτταρικές σειρές ινοβλαστών πνεύμονα ποντικού και ανθρώπου, το FOX04-DRI είχε μεγαλύτερη τάση να σκοτώνει μυοϊνοβλάστες που προκαλούνται από τον αυξητικό παράγοντα-β (TGF-β) και αναστέλλοντας τους μυοϊνοβλάστες, οδήγησε στην καθοδική ρύθμιση της εξωκυτταρικής μήτρας (EC) επαναληπτικής οδού (EC) PF.
Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ): Η παθογένεση και η εξέλιξη της ΧΑΠ συνδέονται στενά με την κυτταρική γήρανση. Σε γηρασμένους πνευμονικούς ινοβλάστες που προκαλούνται από τον καπνό του τσιγάρου, η έκφραση FOX04 είναι αυξημένη. Για την καταστροφή του FOX04 σε γηρασμένους ινοβλάστες, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν αυτοσυναρμολογούμενοι νανοσωλήνες DNA (siFOXO4-NT) φορτωμένοι με μονόκλωνο siRNA FOX04. Μελέτες έχουν δείξει ότι το siFOXO4-NT μπορεί να εισέλθει στους ανθρώπινους πνευμονικούς ινοβλάστες (κύτταρα HFL-1) με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση και τον χρόνο, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα FOX04 in vitro. Το siFOXO4-NT εξαλείφει επιλεκτικά τα γηρασμένα κύτταρα HFL-1 μειώνοντας την αυξημένη έκφραση BCLXL και την αναλογία BCL2/BAX σε ηλικιωμένα κύτταρα HFL-1 που προκαλούνται από εκχύλισμα καπνού τσιγάρου (CSE).
Ρόλος στον ιστό χόνδρου: Η αυτόλογη εμφύτευση χονδροκυττάρων (ACI) είναι μια μέθοδος για τη θεραπεία της βλάβης του χόνδρου των αρθρώσεων και την πρόληψη της μετατραυματικής οστεοαρθρίτιδας. Κατά την in vitro επέκταση των χονδροκυττάρων, ένα απαραίτητο βήμα στο ACI, δημιουργούνται γηρασμένα κύτταρα, τα οποία επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα και την ποσότητα του νεοσχηματισμένου χόνδρου. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι η θεραπεία με FOX04-DRI θα μπορούσε να αφαιρέσει τα γηρασμένα κύτταρα από τα διογκωμένα χονδροκύτταρα, ενισχύοντας έτσι τις δυνατότητές τους να δημιουργούν χόνδρο υψηλής ποιότητας. Για την προσομοίωση της in vitro διαδικασίας επέκτασης στο ACI, τα χονδροκύτταρα που απομονώθηκαν από υγιείς δότες επεκτάθηκαν σε επίπεδο διπλασιασμού πληθυσμού (PDL) 9, αντιπροσωπεύοντας χονδροκύτταρα έτοιμα για εμφύτευση, ενώ τα κύτταρα στο PDL3 χρησίμευαν ως έλεγχος ελάχιστης επέκτασης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με FOX04-DRI αφαίρεσε περισσότερα από τα μισά κύτταρα στο PDL9 αλλά δεν είχε σημαντική επίδραση στον αριθμό των χονδροκυττάρων PDL3. Το επίπεδο γήρανσης των χονδροκυττάρων PDL9 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με FOX04-DRI μειώθηκε σημαντικά. Με βάση τα τυπικά αποτελέσματα καλλιέργειας μικροσυστάδων, η προεπεξεργασία FOX04-DRI δεν ενίσχυσε το χονδρογονικό δυναμικό των χονδροκυττάρων PDL9, αλλά ο χονδροειδής ιστός που προέρχεται από κύτταρα PDL9 που έχουν υποστεί προεπεξεργασία FOX04-DRI εμφάνισε χαμηλότερη έκφραση των εκκριτικών παραγόντων που σχετίζονται με τη γήρανση. Το FOX04-DRI αφαίρεσε αποτελεσματικά τα γηρασμένα κύτταρα από τα χονδροκύτταρα PDL9.
Ρόλος στην επαγόμενη από ακτινοβολία πνευμονική ίνωση (RIPF): Η RIPF είναι μια συχνή και σοβαρή επιπλοκή μετά από ακτινοθεραπεία θωρακικού όγκου. Τα ποντίκια C57BL/6 χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες ακτινοβολίας και ακτινοβολίας + FOX04-DRI, με το δεξιό ημιθώρακα κάθε ομάδας να λαμβάνει ακτινοβολία ακτίνων Χ 17 Gy. Ομάδα FOX04-DRI και ακτινοβόληση + ποντίκια της ομάδας FOX04-DRI χορηγήθηκαν FOX04-DRI μέσω ενδοπεριτοναϊκής ένεσης τις εβδομάδες 16 και 20 μετά την ακτινοβόληση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το FOX04-DRI μείωσε την εναπόθεση κολλαγόνου στον πνευμονικό ιστό ποντικών RIPF, μείωσε την έκφραση των col1α1 και α-SMA και μείωσε τον αριθμό των θετικών κυττάρων β-γαλακτοσιδάσης (β-gal) (δείκτης γηρασμένων κυττάρων) στον πνευμονικό ιστό. Το FOX04-DRI μπόρεσε να αναστείλει την έκφραση των γονιδίων και των πρωτεϊνών P21 και P16^(Ink4a) στον πνευμονικό ιστό ποντικών RIPF, καθώς και την έκφραση των γονιδίων SASP IL-1α, IL-1β, παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNFα) και MMP2. Το FOX04-DRI μειώνει επίσης τα επίπεδα αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) στον πνευμονικό ιστό ποντικών RIPF και προάγει την ενεργοποίηση των πρωτεϊνών p-AKT και p-PI3K. Αυτό υποδηλώνει ότι το FOX04-DRI μειώνει το οξειδωτικό στρες και αναστέλλει την κυτταρική γήρανση ενεργοποιώντας το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT, αντιστρέφοντας έτσι το RIPF.
Εικόνα 3 Το FOXO4-DRI ανακουφίζει τη διαφοροποίηση των μυοϊνοβλαστών σε ποντίκια PF που προκαλούνται από BLM.
Σύναψη
Συνοπτικά, το FOX04-DRI, ως ένα επαναστατικό φάρμακο ικανό να εξαλείφει ειδικά τα γηρασμένα κύτταρα, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία και στην παρέμβαση της γήρανσης.
Πηγές
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Τα νανοσωματίδια DNA που στοχεύουν το FOXO4 εξαλείφουν επιλεκτικά τους γηρασμένους ινοβλάστες του πνεύμονα που προκαλούνται από τον καπνό του τσιγάρου [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Το πεπτίδιο FOXO4 στοχεύει τους μυοϊνοβλάστες βελτιώνει την επαγόμενη από τη βλεομυκίνη πνευμονική ίνωση σε ποντίκια μέσω της οδού αλληλεπίδρασης ECM-υποδοχέα [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Το σενολυτικό πεπτίδιο FOXO4-DRI αφαιρεί επιλεκτικά τα γηρασμένα κύτταρα από τα in vitro διευρυμένα ανθρώπινα χονδροκύτταρα[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. Το FOXO4-DRI ανακουφίζει την σχετιζόμενη με την ηλικία ανεπάρκεια έκκρισης τεστοστερόνης στοχεύοντας τα γηρασμένα κύτταρα Leydig σε ηλικιωμένα ποντίκια [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Κυτταρική μοίρα που προκαλείται από βλάβη στο DNA κατά τη διάρκεια της γήρανσης, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Προϊόν διαθέσιμο μόνο για ερευνητική χρήση:
