Írta: Cocer Peptides 
1 hónapja
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatásokat (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Az öregedés, mint az élő szervezetek elkerülhetetlen természetes folyamata, régóta a tudományos kutatás fókuszpontja. Az élőlények öregedésével a sejtek fokozatosan elöregedő állapotba kerülnek, és ezen öregedő sejtek felhalmozódása negatívan befolyásolhatja a szövetek és szervek normális működését, ami különböző korral összefüggő betegségekhez vezethet. A FOX04 – DRI jótékony hatással van az öregedő sejtek megtisztítására.
A FOX04 - DRI áttekintése
A FOX04 - DRI egy szintetikus peptid, melynek teljes neve fork headbox O transzkripciós faktor 4 - D - Retro - Inverso. Felfedezése az öregedő sejtek szabályozási mechanizmusainak alapos kutatásából ered. A sejtek öregedése során több molekuláris mechanizmus vesz részt, és ebben a folyamatban kulcsszerepet játszik a FOX04 transzkripciós faktor. A FOX04 specifikus expressziós mintázatokat és funkcionális változásokat mutat az öregedő sejtekben. Hatásmechanizmusának tisztázásával a tudósok megtervezték és szintetizálták a FOX04-DRI-t, hogy kifejezetten az öregedő sejteket célozzák meg, az életkorral kapcsolatos problémák megoldása érdekében.
1. ábra A cigarettafüst által kiváltott öregedő tüdőfibroblasztok eliminációjának sematikus ábrázolása FOXO4 siRNS-sel töltött DNS-nanorészecskékkel.
A FOX04-DRI mechanizmusa az öregedő sejtek tisztításában
Interferencia a FOX04-p53 kölcsönhatásban: Az öregedő sejtekben a FOX04 kölcsönhatásba lép a p53 fehérjével. A p53 fehérje központi szerepet játszik a celluláris stresszválaszokban, a sejtciklus szabályozásában és az apoptózisban. Normál körülmények között a p53 elősegíti az apoptózist a sérült vagy öregedő sejtekben azáltal, hogy aktiválja egy sor apoptózissal kapcsolatos gén expresszióját, ezáltal fenntartja a sejtpopuláció egészségét. Az öregedő sejtekben a FOX04 kötődik a p53-hoz, gátolja annak sejtmagba történő szállítását, megakadályozza, hogy a p53 betöltse pro-apoptotikus funkcióját, ami az öregedő sejtek túlélését és felhalmozódását eredményezi. A FOX04-DRI specifikusan megzavarhatja ezt a kölcsönhatást a FOX04 és a p53 között, blokkolva kötődésüket, lehetővé téve, hogy a p53 újra belépjen a sejtmagba, aktiválja az apoptózis jelátviteli útvonalat, és apoptózist indukáljon az öregedő sejtekben, ezáltal elérje az öregedő sejtek kiürülését.
Az intracelluláris jelátviteli útvonalak szabályozása: A FOX04-DRI a FOX04-p53 interakció megzavarása mellett más intracelluláris jelátviteli útvonalak szabályozásával is befolyásolhatja az öregedő sejtek sorsát. A PI3K/AKT jelátviteli útvonal kulcsfontosságú szabályozó szerepet játszik a sejtnövekedés, proliferáció, túlélés és metabolizmus különböző aspektusaiban. Tanulmányok kimutatták, hogy a PI3K/AKT jelátviteli útvonal aktivitása gyakran megváltozik az elöregedő sejtekben, ami befolyásolja normál működésüket. A FOX04-DRI szabályozhatja a PI3K/AKT jelátviteli útvonal aktivitását, megváltoztatva a jelátvitel egyensúlyát az öregedő sejtekben, ezáltal kedvezőtlen intracelluláris környezetet teremtve túlélésükhöz és apoptózist indukálva. Ennek a jelátviteli útvonalnak a szabályozása szintén befolyásolhatja a sejtek metabolikus állapotát, tovább mozdítva az öregedő sejteket az apoptózis felé.
Hatás az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusra (SASP): Az öregedő sejtek egy sor citokint, kemokint és proteázt választanak ki, amelyek az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP) alkotják. A SASP nemcsak a környező normál sejtekre hat negatívan, megzavarva azok normális működését, hanem krónikus gyulladásos reakciókat is kivált, tovább gyorsítva a szövetek és szervek öregedési folyamatát. A FOX04-DRI mérsékelheti az öregedő sejtek káros hatásait a környező mikrokörnyezetre azáltal, hogy gátolja a SASP-vel kapcsolatos faktorok expresszióját és szekrécióját öregedő sejtekben. A vizsgálat során azt találták, hogy az öregedő sejtek FOX04-DRI-vel történő kezelése után a SASP-vel kapcsolatos faktorok, például az IL-1α, IL-1β, az α tumornekrózis faktor (TNFα) és az MMP2 expressziós szintje jelentősen csökkent az öregedő sejtekben. Ez azt jelzi, hogy a FOX04-DRI képes hatékonyan szabályozni az öregedő sejtek SASP-jét, javítani a sejt mikrokörnyezetét, és közvetve elősegíti az öregedő sejtek kiürülését és a szöveti mikrokörnyezet helyreállítását.
A FOX04-DRI szerepe különböző szövetekben és betegségekben
Szerep a reproduktív rendszerben: A férfiak késői hipogonadizmusa egy életkorral összefüggő betegség, amelynek fő mechanizmusa az elöregedett here intersticiális sejtek diszfunkciója. A FOX04 specifikusan expresszálódik az emberi here intersticiális sejtjeiben, és időseknél a FOX04 nukleáris transzlokációja a tesztoszteron szintézisének csökkenésével jár. A hidrogén-peroxid által indukált öregedett TM3 here intersticiális sejteket in vitro modellként használva megfigyelték, hogy a FOX04 képes fenntartani az elöregedett here intersticiális sejtek életképességét és gátolni apoptózisukat. A FOX04-DRI szelektíven indukálja a p53 nukleáris exportot és az elöregedett here intersticiális sejtek apoptózisát azáltal, hogy megzavarja a FOX04-p53 kölcsönhatást. Egy természetes öregedő egérmodellben a FOX04-DRI beadása javította a herék mikrokörnyezetét és enyhítette az életkorral összefüggő tesztoszteron szekréciós hiányt. Ezért a FOX04-DRI előnyös lehet a férfi késői hipogonadizmus kezelésében.
2. ábra A FOXO4 expressziója humán herékben immunfluoreszcens festéssel kimutatva.
Szerep a légzőrendszerben
Tüdőfibrózis: A tüdőfibrózis (PF) progresszív intersticiális tüdőbetegség. Előfordulása és prevalenciája az életkor előrehaladtával növekszik, és a sejtek öregedését patogenezisében az egyik kulcsfontosságú tényezőnek tekintik. Egy bleomicin (BLM) által indukált PF egérmodellben a FOX04-DRI a jóváhagyott pirfenidon gyógyszeréhez hasonló hatásokat mutatott. Csökkenti az öregedő sejtek számát, csökkenti az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) expresszióját, és enyhíti a BLM által kiváltott morfológiai változásokat és a kollagén lerakódását a tüdőszövetben. Ezenkívül a FOX04-DRI növeli a 2-es típusú alveoláris epiteliális sejtek (AEC2) és a fibroblasztok arányát, miközben csökkenti a myofibroblasztok számát. In vitro kísérletek kimutatták, hogy az egér és humán tüdő fibroblaszt sejtvonalakhoz képest a FOX04-DRI hajlamosabb volt a transzformáló növekedési faktor-β (TGF-β) által indukált myofibroblasztok elpusztítására, és a myofibroblasztok gátlásával az extracelluláris mátrix (ECM) PF-receptor interakciós útvonalának leszabályozásához vezetett.
Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD): A COPD patogenezise és progressziója szorosan összefügg a sejtek öregedésével. A cigarettafüst által kiváltott öregedő tüdőfibroblasztokban a FOX04 expressziója emelkedett. Az öregedő fibroblasztokban a FOX04 leütésére egyszálú FOX04 siRNS-sel feltöltött, önszerveződő DNS nanocsöveket (siFOXO4-NT) terveztek és szintetizáltak. Tanulmányok kimutatták, hogy a siFOXO4-NT koncentráció- és időfüggő módon képes bejutni a humán tüdő fibroblasztokba (HFL-1 sejtek), ezáltal csökkenti a FOX04 szintet in vitro. A siFOXO4-NT szelektíven eliminálja az elöregedett HFL-1 sejteket azáltal, hogy csökkenti a megnövekedett BCLXL expressziót és a BCL2/BAX arányt a cigarettafüst kivonat (CSE) által kiváltott öreg HFL-1 sejtekben.
Szerep a porcszövetben: Az autológ chondrocyta implantáció (ACI) az ízületi porckárosodás kezelésére és a poszttraumás osteoarthritis megelőzésére szolgáló módszer. A porcsejtek in vitro expanziója során, ami az ACI-ban szükséges lépés, öregedő sejtek keletkeznek, amelyek negatívan befolyásolják az újonnan képződött porc minőségét és mennyiségét. A kutatók azt feltételezték, hogy a FOX04-DRI kezelés eltávolíthatja az öregedő sejteket a kitágult kondrocitákból, ezáltal fokozva azok lehetőségét, hogy kiváló minőségű porcokat hozzanak létre. Az in vitro expanziós folyamat szimulálására ACI-ben az egészséges donoroktól izolált kondrocitákat 9-es populációduplázási szintre (PDL) szaporítottuk, ami a beültetésre kész porcsejteket képviseli, míg a PDL3 sejtjei minimális expanziós kontrollként szolgáltak. Az eredmények azt mutatták, hogy a FOX04-DRI kezelés a sejtek több mint felét eltávolította a PDL9-nél, de nem volt szignifikáns hatása a PDL3 kondrociták számára. A FOX04-DRI-vel kezelt PDL9 kondrociták öregedési szintje szignifikánsan csökkent. A standard mikroklaszter tenyésztési eredmények alapján a FOX04-DRI előkezelés nem növelte a PDL9 kondrociták kondrogén potenciálját, de a FOX04-DRI-vel előkezelt PDL9 sejtekből származó kondroid szövetben alacsonyabb az öregedéssel összefüggő szekréciós faktorok expressziója. A FOX04-DRI hatékonyan távolította el az öregedő sejteket a PDL9 porcsejtekből.
A sugárzás által kiváltott tüdőfibrózis (RIPF) szerepe: A RIPF gyakori és súlyos szövődmény a mellkastumor sugárkezelését követően. A C57BL/6 egereket véletlenszerűen besugárzott és besugárzott + FOX04-DRI csoportokra osztottuk, mindegyik csoport jobb hemithoraxja 17 Gy röntgensugárzást kapott. A FOX04-DRI csoport és a besugárzás + FOX04-DRI csoport egereinek FOX04-DRI-t adtunk intraperitoneális injekcióval a besugárzást követő 16. és 20. héten. Az eredmények azt mutatták, hogy a FOX04-DRI csökkentette a kollagén lerakódását RIPF egerek tüdőszövetében, csökkentette a col1α1 és α-SMA expresszióját, és csökkentette a β-galaktozidáz (β-gal) pozitív sejtek számát (az öregedő sejtek markere) a tüdőszövetben. A FOX04-DRI képes volt gátolni a P21 és P16^(Ink4a) gének és fehérjék expresszióját RIPF egerek tüdőszövetében, valamint az IL-1α, IL-1β, a tumornekrózis faktor α (TNFα) és az MMP2 SASP gének expresszióját. A FOX04-DRI emellett csökkenti a reaktív oxigénfajták (ROS) szintjét a RIPF egerek tüdőszövetében, és elősegíti a p-AKT és p-PI3K fehérjék aktiválódását. Ez arra utal, hogy a FOX04-DRI csökkenti az oxidatív stresszt és gátolja a sejtek öregedését azáltal, hogy aktiválja a PI3K/AKT jelátviteli útvonalat, ezáltal megfordítja a RIPF-et.
3. ábra A FOXO4-DRI enyhíti a myofibroblasztok differenciálódását BLM-indukált PF egerekben.
Következtetés
Összefoglalva, a FOX04-DRI, mint forradalmian új gyógyszer, amely képes specifikusan eltüntetni az öregedő sejteket, fontos szerepet játszik az életkorral összefüggő betegségek kezelésében és az öregedési beavatkozásban.
Források
[1] Han Y, Wu Y, He B és mások. A FOXO4-et megcélzó DNS nanorészecskék szelektíven eltávolítják a cigarettafüst által kiváltott öregedő tüdőfibroblasztokat [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J et al. A FOXO4 peptid a miofibroblasztot célozza meg az ECM-receptor interakciós útvonalon keresztül enyhíti a bleomicin által kiváltott tüdőfibrózist egerekben [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ et al. Szenolitikus peptid FOXO4-DRI szelektíven eltávolítja az öregedő sejteket az in vitro kiterjesztett humán chondrocytákból [J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. A FOXO4-DRI enyhíti az életkorral összefüggő tesztoszteron szekréciós elégtelenséget azáltal, hogy megcélozza az öregedő Leydig-sejteket idős egerekben [J]. Öregedés (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. DNS-károsodás okozta sejtsors az öregedés során, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
A termék csak kutatási célra használható:
