Por Cocer Peptides 
hai 1 mes
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
O envellecemento, como proceso natural inevitable dos organismos vivos, foi durante moito tempo un punto focal da investigación científica. A medida que os organismos envellecen, as células entran gradualmente nun estado senescente e a acumulación destas células senescentes pode afectar negativamente o funcionamento normal dos tecidos e órganos, provocando varias enfermidades relacionadas coa idade. FOX04 - DRI é beneficioso para limpar células senescentes.
Visión xeral de FOX04 - DRI
FOX04 - DRI é un péptido sintético, co nome completo fork head box O factor de transcrición 4 - D - Retro - Inverso. O seu descubrimento deriva dunha investigación en profundidade sobre os mecanismos reguladores das células senescentes. Durante a senescencia celular interveñen múltiples mecanismos moleculares, e o factor de transcrición FOX04 xoga un papel fundamental neste proceso. FOX04 presenta patróns de expresión específicos e cambios funcionais nas células senescentes. Ao dilucidar o seu mecanismo de acción, os científicos deseñaron e sintetizaron FOX04-DRI para dirixirse específicamente ás células senescentes, co obxectivo de abordar problemas relacionados coa idade.
Figura 1 Ilustración esquemática da eliminación de fibroblastos de pulmón senescentes inducidos polo fume de cigarro utilizando nanopartículas de ADN cargadas con siRNA de FOXO4.
Mecanismo de FOX04-DRI na limpeza de células senescentes
Interferencia coa interacción FOX04-p53: nas células senescentes, FOX04 interactúa coa proteína p53. A proteína p53 xoga un papel central nas respostas ao estrés celular, na regulación do ciclo celular e na apoptose. En condicións normais, a p53 promove a apoptose en células danadas ou senescentes ao activar a expresión dunha serie de xenes relacionados coa apoptose, mantendo así a saúde da poboación celular. Nas células senescentes, FOX04 únese a p53, inhibindo o seu transporte ao núcleo celular, impedindo que p53 realice a súa función pro-apoptótica, o que resulta na supervivencia e acumulación de células senescentes. O FOX04-DRI pode interferir específicamente con esta interacción entre FOX04 e p53, bloqueando a súa unión, permitindo que p53 volva entrar no núcleo celular, activar a vía de sinalización da apoptose e inducir a apoptose nas células senescentes, logrando así a eliminación das células senescentes.
Regulación das vías de sinalización intracelular: ademais de interferir coa interacción FOX04-p53, o FOX04-DRI tamén pode influír no destino das células senescentes ao regular outras vías de sinalización intracelular. A vía de sinalización PI3K/AKT xoga un papel regulador clave en varios aspectos do crecemento celular, proliferación, supervivencia e metabolismo. Os estudos demostraron que a actividade da vía de sinalización PI3K/AKT adoita alterarse nas células senescentes, afectando as súas funcións normais. FOX04-DRI pode regular a actividade da vía de sinalización PI3K/AKT, alterando o equilibrio da transdución do sinal dentro das células senescentes, creando así un ambiente intracelular desfavorable para a súa supervivencia e inducindo a apoptose. A regulación desta vía de sinalización tamén pode influír nos estados metabólicos celulares, impulsando aínda máis as células senescentes cara á apoptose.
Influencia no fenotipo secretor asociado á senescencia (SASP): as células senescentes segregan unha serie de citocinas, quimiocinas e proteases, formando o fenotipo secretor asociado á senescencia (SASP). SASP non só afecta negativamente ás células normais circundantes, interrompendo as súas funcións normais, senón que tamén provoca respostas inflamatorias crónicas, acelerando aínda máis o proceso de envellecemento dos tecidos e órganos. FOX04-DRI pode mitigar os efectos adversos das células senescentes no microambiente circundante inhibindo a expresión e secreción de factores relacionados co SASP nas células senescentes. No estudo, descubriuse que despois de tratar as células senescentes con FOX04-DRI, os niveis de expresión de factores relacionados coa SASP como IL-1α, IL-1β, factor de necrose tumoral α (TNFα) e MMP2 en células senescentes reducíronse significativamente. Isto indica que FOX04-DRI pode regular eficazmente o SASP das células senescentes, mellorar o microambiente celular e promover indirectamente a eliminación de células senescentes e a recuperación do microambiente tisular.
O papel de FOX04-DRI en diferentes tecidos e enfermidades
Papel no sistema reprodutivo: o hipogonadismo masculino de inicio tardío é unha enfermidade relacionada coa idade cuxo mecanismo principal é a disfunción das células intersticiais testiculares envellecidas. FOX04 exprésase especificamente nas células intersticiais testiculares humanas, e nos anciáns, a translocación nuclear de FOX04 asóciase cunha reducida síntese de testosterona. Usando células intersticiais testiculares TM3 envellecidas inducidas por peróxido de hidróxeno como modelo in vitro, observouse que FOX04 pode manter a viabilidade das células intersticiais testiculares envellecidas e inhibir a súa apoptose. FOX04-DRI induce selectivamente a exportación nuclear de p53 e a apoptose das células intersticiais testiculares envellecidas ao interromper a interacción FOX04-p53. Nun modelo de rato de envellecemento natural, a administración de FOX04-DRI mellorou o microambiente testicular e aliviou a deficiencia de secreción de testosterona relacionada coa idade. Polo tanto, FOX04-DRI pode ser beneficioso para o tratamento do hipogonadismo masculino de aparición tardía.
Figura 2 Expresión de FOXO4 en testículos humanos detectados por tinción inmunofluorescente.
Papel no sistema respiratorio
Fibrose pulmonar: a fibrose pulmonar (FP) é unha enfermidade pulmonar intersticial progresiva. A súa incidencia e prevalencia aumentan coa idade, e a senescencia celular considérase un dos principais factores impulsores da súa patoxénese. Nun modelo de rato PF inducido por bleomicina (BLM), FOX04-DRI demostrou efectos similares aos do medicamento aprobado pirfenidona. Reduce o número de células senescentes, regula á baixa a expresión do fenotipo secretor asociado á senescencia (SASP) e alivia os cambios morfolóxicos inducidos polo BLM e a deposición de coláxeno no tecido pulmonar. Ademais, FOX04-DRI aumenta a proporción de células epiteliais alveolares tipo 2 (AEC2) e fibroblastos mentres reduce o número de miofibroblastos. Experimentos in vitro demostraron que, en comparación coas liñas celulares de fibroblastos de pulmón humano e de rato, FOX04-DRI estaba máis inclinado a matar os miofibroblastos inducidos polo factor de crecemento transformante (TGF-β) e, ao inhibir os miofibroblastos, provocou a regulación á baixa das vías de interacción dos receptores da matriz extracelular (ECM) en PF inducidas por BLM.
Enfermidade pulmonar obstrutiva crónica (EPOC): a patoxénese e a progresión da EPOC están estreitamente asociadas coa senescencia celular. Nos fibroblastos pulmonares senescentes inducidos polo fume de cigarro, a expresión de FOX04 é elevada. Para derrubar FOX04 en fibroblastos senescentes, deseñaron e sintetizáronse nanotubos de ADN autoensamblables (siFOXO4-NT) cargados con siRNA FOX04 monocatenario. Os estudos demostraron que o siFOXO4-NT pode entrar nos fibroblastos pulmonares humanos (células HFL-1) dunha forma dependente da concentración e do tempo, reducindo así os niveis de FOX04 in vitro. siFOXO4-NT elimina selectivamente as células HFL-1 envellecidas ao reducir a expresión elevada de BCLXL e a relación BCL2/BAX nas células HFL-1 envellecidas inducidas polo extracto de fume de cigarro (CSE).
Papel no tecido cartilaginoso: a implantación de condrocitos autólogos (ACI) é un método para tratar o dano da cartilaxe articular e previr a artrose postraumática. Durante a expansión in vitro dos condrocitos, un paso necesario no ACI, xéranse células senescentes, que afectan negativamente á calidade e cantidade de cartilaxe recén formada. Os investigadores plantexaron a hipótese de que o tratamento con FOX04-DRI podería eliminar as células senescentes dos condrocitos expandidos, mellorando así o seu potencial para xerar cartilaxe de alta calidade. Para simular o proceso de expansión in vitro en ACI, os condrocitos illados de doadores sans foron expandidos ata o nivel de duplicación da poboación (PDL) 9, representando condrocitos listos para a implantación, mentres que as células do PDL3 servían como control de expansión mínimo. Os resultados mostraron que o tratamento con FOX04-DRI eliminou máis da metade das células en PDL9 pero non tivo un efecto significativo sobre o número de condrocitos PDL3. O nivel de senescencia dos condrocitos PDL9 tratados con FOX04-DRI reduciuse significativamente. Segundo os resultados estándar do cultivo de micro-cluster, o pretratamento con FOX04-DRI non mellorou o potencial condroxénico dos condrocitos PDL9, pero o tecido condroide derivado de células PDL9 pretratadas con FOX04-DRI mostrou unha menor expresión de factores secretores asociados ao envellecemento. FOX04-DRI eliminou eficazmente as células senescentes dos condrocitos PDL9.
Papel na fibrose pulmonar inducida por radiación (RIPF): RIPF é unha complicación común e grave despois da radioterapia do tumor torácico. Os ratos C57BL/6 dividíronse aleatoriamente en grupos de irradiación e irradiación + FOX04-DRI, co hemitórax dereito de cada grupo recibindo irradiación de raios X de 17 Gy. Grupo FOX04-DRI e irradiación + ratos do grupo FOX04-DRI administráronse FOX04-DRI mediante inxección intraperitoneal nas semanas 16 e 20 despois da irradiación. Os resultados mostraron que FOX04-DRI reduciu a deposición de coláxeno no tecido pulmonar dos ratos RIPF, diminuíu a expresión de col1α1 e α-SMA e reduciu o número de células positivas para β-galactosidase (β-gal) (un marcador de células senescentes) no tecido pulmonar. FOX04-DRI foi capaz de inhibir a expresión dos xenes e proteínas P21 e P16^(Ink4a) no tecido pulmonar de ratos RIPF, así como a expresión dos xenes SASP IL-1α, IL-1β, factor de necrose tumoral α (TNFα) e MMP2. FOX04-DRI tamén reduce os niveis de especies reactivas do osíxeno (ROS) no tecido pulmonar dos ratos RIPF e promove a activación das proteínas p-AKT e p-PI3K. Isto suxire que FOX04-DRI reduce o estrés oxidativo e inhibe a senescencia celular activando a vía de sinalización PI3K/AKT, revertíndose así o RIPF.
A figura 3 FOXO4-DRI alivia a diferenciación de miofibroblastos en ratos PF inducidos por BLM.
Conclusión
En resumo, FOX04-DRI, como un fármaco revolucionario capaz de eliminar especificamente as células senescentes, xoga un papel importante no tratamento de enfermidades relacionadas coa idade e na intervención do envellecemento.
Fontes
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. As nanopartículas de ADN dirixidas a FOXO4 eliminan selectivamente os fibroblastos pulmonares senescentes inducidos polo fume de cigarro [J]. Avances a nanoescala, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. O péptido FOXO4 ten como obxectivo os miofibroblastos mellora a fibrose pulmonar inducida por bleomicina en ratos a través da vía de interacción ECM-receptor [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. O péptido senolítico FOXO4-DRI elimina selectivamente as células senescentes dos condrocitos humanos expandidos in vitro [J]. Fronteiras en Bioenxeñaría e Biotecnoloxía, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI alivia a insuficiencia de secreción de testosterona relacionada coa idade dirixíndose ás células senescentes de Leydig en ratos anciáns [J]. Envellecemento (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/envellecemento.102682.
[5] Destinos celulares inducidos por danos no ADN de Baar MP P. durante o envellecemento, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produto dispoñible só para uso de investigación:
