Autor Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Starenje, kao neizbježan prirodni proces u živim organizmima, već je dugo u središtu znanstvenih istraživanja. Kako organizmi stare, stanice postupno ulaze u stanje starenja, a nakupljanje tih stanica koje stare mogu negativno utjecati na normalno funkcioniranje tkiva i organa, što dovodi do raznih bolesti povezanih sa starenjem. FOX04 – DRI je koristan za čišćenje ostarjelih stanica.
Pregled FOX04 - DRI
FOX04 - DRI je sintetski peptid, s punim nazivom fork head box O transkripcijski faktor 4 - D - Retro - Inverso. Njegovo otkriće proizlazi iz dubinskog istraživanja regulatornih mehanizama stanica koje stare. Tijekom staničnog starenja uključeno je više molekularnih mehanizama, a transkripcijski faktor FOX04 ima ključnu ulogu u tom procesu. FOX04 pokazuje specifične obrasce ekspresije i funkcionalne promjene u starim stanicama. Razjašnjavanjem njegovog mehanizma djelovanja, znanstvenici su dizajnirali i sintetizirali FOX04-DRI za specifično ciljanje na stare stanice, s ciljem rješavanja problema povezanih sa starenjem.
Slika 1. Shematska ilustracija eliminacije senescentnih plućnih fibroblasta izazvanih dimom cigareta pomoću nanočestica DNK napunjenih FOXO4 siRNA.
Mehanizam FOX04-DRI u čišćenju senescentnih stanica
Interferencija s interakcijom FOX04-p53: U starim stanicama, FOX04 stupa u interakciju s proteinom p53. Protein p53 ima središnju ulogu u odgovorima na stanični stres, regulaciji staničnog ciklusa i apoptozi. U normalnim uvjetima, p53 potiče apoptozu u oštećenim ili starim stanicama aktiviranjem ekspresije niza gena povezanih s apoptozom, čime se održava zdravlje stanične populacije. U stanicama koje stare, FOX04 se veže za p53, inhibirajući njegov transport do jezgre stanice, sprječavajući p53 da obavlja svoju pro-apoptotičku funkciju, što rezultira preživljavanjem i nakupljanjem stanica koje stare. FOX04-DRI može posebno interferirati s ovom interakcijom između FOX04 i p53, blokirajući njihovo vezanje, dopuštajući p53 da ponovno uđe u staničnu jezgru, aktivira signalni put apoptoze i inducira apoptozu u starim stanicama, čime se postiže uklanjanje starih stanica.
Regulacija unutarstaničnih signalnih putova: Osim što ometa interakciju FOX04-p53, FOX04-DRI također može utjecati na sudbinu stanica koje stare reguliranjem drugih unutarstaničnih signalnih putova. PI3K/AKT signalni put ima ključnu regulatornu ulogu u različitim aspektima staničnog rasta, proliferacije, preživljavanja i metabolizma. Studije su pokazale da je aktivnost signalnog puta PI3K/AKT često promijenjena u starim stanicama, što utječe na njihove normalne funkcije. FOX04-DRI može regulirati aktivnost signalnog puta PI3K/AKT, mijenjajući ravnotežu prijenosa signala unutar stanica koje stare, stvarajući tako nepovoljno unutarstanično okruženje za njihovo preživljavanje i induciranje apoptoze. Regulacija ovog signalnog puta također može utjecati na stanična metabolička stanja, dalje vodeći stare stanice prema apoptozi.
Utjecaj na sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP): Senescentne stanice izlučuju niz citokina, kemokina i proteaza, tvoreći sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP). SASP ne samo da negativno utječe na okolne normalne stanice, ometajući njihove normalne funkcije, već također pokreće kronične upalne reakcije, dodatno ubrzavajući proces starenja tkiva i organa. FOX04-DRI može ublažiti štetne učinke senescentnih stanica na okolno mikrookruženje inhibicijom ekspresije i izlučivanja faktora povezanih sa SASP-om u senescentnim stanicama. U studiji je otkriveno da su nakon tretiranja ostarjelih stanica s FOX04-DRI, razine ekspresije faktora povezanih sa SASP-om kao što su IL-1α, IL-1β, faktor nekroze tumora α (TNFα) i MMP2 u ostarjelim stanicama značajno smanjene. To ukazuje da FOX04-DRI može učinkovito regulirati SASP stanica koje stare, poboljšati stanično mikrookruženje i neizravno promicati čišćenje ostarjelih stanica i oporavak mikrookruženja tkiva.
Uloga FOX04-DRI u različitim tkivima i bolestima
Uloga u reproduktivnom sustavu: Muški hipogonadizam s kasnim početkom je bolest povezana sa starošću čiji je temeljni mehanizam disfunkcija ostarjelih intersticijskih stanica testisa. FOX04 se specifično eksprimira u intersticijskim stanicama ljudskih testisa, a kod starijih je nuklearna translokacija FOX04 povezana sa smanjenom sintezom testosterona. Koristeći ostarjele TM3 intersticijske stanice testisa inducirane vodikovim peroksidom kao in vitro model, primijećeno je da FOX04 može održati održivost ostarjelih intersticijskih stanica testisa i inhibirati njihovu apoptozu. FOX04-DRI selektivno inducira izvoz jezgre p53 i apoptozu ostarjelih intersticijskih stanica testisa ometanjem interakcije FOX04-p53. U mišjem modelu prirodnog starenja, primjena FOX04-DRI poboljšala je mikrookruženje testisa i ublažila nedostatak lučenja testosterona povezan sa starenjem. Stoga, FOX04-DRI može biti koristan za liječenje muškog kasnog hipogonadizma.
Slika 2 Ekspresija FOXO4 u ljudskim testisima otkrivena imunofluorescentnim bojenjem.
Uloga u dišnom sustavu
Plućna fibroza: Plućna fibroza (PF) je progresivna intersticijska bolest pluća. Njegova učestalost i prevalencija raste s godinama, a stanično starenje smatra se jednim od ključnih pokretačkih čimbenika u njegovoj patogenezi. U mišjem modelu PF-a izazvanog bleomicinom (BLM), FOX04-DRI pokazao je učinke slične onima odobrenog lijeka pirfenidona. Smanjuje broj stanica koje stare, smanjuje ekspresiju sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem (SASP) i ublažava morfološke promjene izazvane BLM-om i taloženje kolagena u plućnom tkivu. Dodatno, FOX04-DRI povećava udio stanica alveolarnog epitela tipa 2 (AEC2) i fibroblasta dok smanjuje broj miofibroblasta. Eksperimenti in vitro pokazali su da je u usporedbi sa staničnim linijama mišjih i ljudskih plućnih fibroblasta, FOX04-DRI bio skloniji ubijanju miofibroblasta induciranih transformirajućim faktorom rasta-β (TGF-β), a inhibicijom miofibroblasta doveo je do regulacije interakcijskih putova receptora izvanstaničnog matriksa (ECM) u BLM-induciranom PF-u.
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB): Patogeneza i napredovanje KOPB-a usko su povezani sa staničnim starenjem. U senescentnim plućnim fibroblastima izazvanim dimom cigareta, ekspresija FOX04 je povišena. Da bi se oborio FOX04 u starim fibroblastima, dizajnirane su i sintetizirane samosastavljajuće DNK nanocijevi (siFOXO4-NT) napunjene jednolančanom FOX04 siRNA. Studije su pokazale da siFOXO4-NT može ući u ljudske plućne fibroblaste (HFL-1 stanice) na način ovisan o koncentraciji i vremenu, čime se smanjuju razine FOX04 in vitro. siFOXO4-NT selektivno eliminira ostarjele HFL-1 stanice smanjujući povišenu ekspresiju BCLXL i omjer BCL2/BAX u ostarjelim HFL-1 stanicama izazvanim ekstraktom cigaretnog dima (CSE).
Uloga u tkivu hrskavice: autologna implantacija hondrocita (ACI) metoda je liječenja oštećenja zglobne hrskavice i prevencije posttraumatskog osteoartritisa. Tijekom in vitro ekspanzije kondrocita, neophodnog koraka u ACI, stvaraju se stare stanice koje negativno utječu na kvalitetu i kvantitetu novostvorene hrskavice. Istraživači su pretpostavili da tretman FOX04-DRI može ukloniti stare stanice iz ekspandiranih hondrocita, čime se povećava njihov potencijal za stvaranje visokokvalitetne hrskavice. Za simulaciju procesa ekspanzije in vitro u ACI, hondrociti izolirani od zdravih donora ekspandirani su do razine udvostručenja populacije (PDL) 9, što predstavlja hondrocite spremne za implantaciju, dok su stanice na PDL3 služile kao minimalna kontrola ekspanzije. Rezultati su pokazali da je tretman FOX04-DRI uklonio više od polovice stanica na PDL9, ali nije imao značajan učinak na broj hondrocita PDL3. Razina starenja hondrocita PDL9 tretiranih s FOX04-DRI značajno je smanjena. Na temelju standardnih rezultata kulture mikroklastera, prethodna obrada FOX04-DRI nije povećala hondrogeni potencijal PDL9 kondrocita, ali hondroidno tkivo izvedeno iz PDL9 stanica prethodno tretiranih FOX04-DRI pokazalo je nižu ekspresiju sekretornih čimbenika povezanih sa starenjem. FOX04-DRI je učinkovito uklonio stare stanice iz hondrocita PDL9.
Uloga u plućnoj fibrozi izazvanoj zračenjem (RIPF): RIPF je česta i teška komplikacija nakon radioterapije tumora prsnog koša. C57BL/6 miševi nasumično su podijeljeni u skupine zračenja i zračenja + FOX04-DRI, pri čemu je desni hemitoraks svake skupine primao 17 Gy rendgenskog zračenja. Skupina FOX04-DRI i zračenje + miševi skupine FOX04-DRI primili su FOX04-DRI putem intraperitonealne injekcije 16. i 20. tjedna nakon zračenja. Rezultati su pokazali da FOX04-DRI smanjuje taloženje kolagena u plućnom tkivu RIPF miševa, smanjuje ekspresiju col1α1 i α-SMA i smanjuje broj pozitivnih stanica na β-galaktozidazu (β-gal) (marker senescentnih stanica) u plućnom tkivu. FOX04-DRI je uspio inhibirati ekspresiju P21 i P16^(Ink4a) gena i proteina u plućnom tkivu RIPF miševa, kao i ekspresiju SASP gena IL-1α, IL-1β, faktora nekroze tumora α (TNFα) i MMP2. FOX04-DRI također smanjuje razine reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) u tkivu pluća RIPF miševa i potiče aktivaciju p-AKT i p-PI3K proteina. Ovo sugerira da FOX04-DRI smanjuje oksidativni stres i inhibira stanično starenje aktiviranjem signalnog puta PI3K/AKT, čime se poništava RIPF.
Slika 3 FOXO4-DRI ublažava diferencijaciju miofibroblasta kod BLM-induciranog PF miševa.
Zaključak
Ukratko, FOX04-DRI, kao revolucionarni lijek koji je sposoban specifično eliminirati stare stanice, igra važnu ulogu u liječenju bolesti povezanih sa starenjem i intervencijama starenja.
Izvori
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanočestice DNA koje ciljaju FOXO4 selektivno uklanjaju stare fibroblaste pluća izazvane dimom cigareta [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Peptid FOXO4 ciljano djeluje na miofibroblast i poboljšava plućnu fibrozu izazvanu bleomicinom u miševa kroz interakcijski put ECM-receptora [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolitički peptid FOXO4-DRI selektivno uklanja stare stanice iz in vitro ekspandiranih ljudskih hondrocita[J]. Granice u bioinženjeringu i biotehnologiji, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI ublažava nedostatno lučenje testosterona povezano sa starenjem ciljanjem na stare Leydigove stanice kod starih miševa[J]. Starenje (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/starenje.102682.
[5] Baar MP. Sudbine stanica uzrokovane oštećenjem DNA tijekom starenja, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
