Oleh Cocer Peptides       1 bulan yang lalu

SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.

Penuaan, sebagai proses semula jadi yang tidak dapat dielakkan dalam organisma hidup, telah lama menjadi titik fokus penyelidikan saintifik. Apabila organisma berumur, sel secara beransur-ansur memasuki keadaan tua, dan pengumpulan sel tua ini boleh memberi kesan negatif kepada fungsi normal tisu dan organ, yang membawa kepada pelbagai penyakit berkaitan usia. FOX04 – DRI bermanfaat untuk membersihkan sel tua.

Gambaran keseluruhan FOX04 - DRI

FOX04 - DRI ialah peptida sintetik, dengan nama penuh kotak kepala garpu O faktor transkripsi 4 - D - Retro - Inverso. Penemuannya berpunca daripada penyelidikan mendalam mengenai mekanisme pengawalseliaan sel senescent. Semasa penuaan selular, pelbagai mekanisme molekul terlibat, dan faktor transkripsi FOX04 memainkan peranan penting dalam proses ini. FOX04 mempamerkan corak ekspresi khusus dan perubahan fungsi dalam sel senescent. Dengan menjelaskan mekanisme tindakannya, saintis mereka bentuk dan mensintesis FOX04-DRI untuk menyasarkan sel senescent secara khusus, bertujuan untuk menangani isu berkaitan usia.

Rajah 1 Ilustrasi skematik penghapusan fibroblas paru-paru tua yang disebabkan oleh asap rokok menggunakan nanopartikel DNA yang dimuatkan oleh FOXO4 siRNA.

Mekanisme FOX04-DRI dalam membersihkan sel tua

Gangguan dengan interaksi FOX04-p53: Dalam sel senescent, FOX04 berinteraksi dengan protein p53. Protein p53 memainkan peranan penting dalam tindak balas tekanan selular, peraturan kitaran sel, dan apoptosis. Di bawah keadaan biasa, p53 menggalakkan apoptosis dalam sel yang rosak atau senescent dengan mengaktifkan ekspresi siri gen berkaitan apoptosis, dengan itu mengekalkan kesihatan populasi sel. Dalam sel senescent, FOX04 mengikat p53, menghalang pengangkutannya ke nukleus sel, menghalang p53 daripada melaksanakan fungsi pro-apoptosisnya, mengakibatkan kemandirian dan pengumpulan sel senescent. FOX04-DRI secara khusus boleh mengganggu interaksi antara FOX04 dan p53 ini, menyekat pengikatannya, membolehkan p53 memasuki semula nukleus sel, mengaktifkan laluan isyarat apoptosis, dan mendorong apoptosis dalam sel senescent, dengan itu mencapai pembersihan sel senescent.

Peraturan laluan isyarat intraselular: Selain mengganggu interaksi FOX04-p53, FOX04-DRI juga boleh mempengaruhi nasib sel senescent dengan mengawal selia laluan isyarat intrasel yang lain. Laluan isyarat PI3K/AKT memainkan peranan pengawalseliaan utama dalam pelbagai aspek pertumbuhan sel, percambahan, kemandirian dan metabolisme. Kajian telah menunjukkan bahawa aktiviti laluan isyarat PI3K/AKT sering diubah dalam sel senescent, menjejaskan fungsi normalnya. FOX04-DRI boleh mengawal selia aktiviti laluan isyarat PI3K/AKT, mengubah keseimbangan transduksi isyarat dalam sel senescent, dengan itu mewujudkan persekitaran intraselular yang tidak baik untuk kelangsungan hidup mereka dan mendorong apoptosis. Peraturan laluan isyarat ini juga boleh mempengaruhi keadaan metabolik selular, seterusnya memacu sel senescent ke arah apoptosis.

Pengaruh ke atas Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Sel senescence merembeskan siri sitokin, kemokin dan protease, membentuk senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP bukan sahaja memberi kesan negatif kepada sel normal di sekeliling, mengganggu fungsi normalnya, tetapi juga mencetuskan tindak balas keradangan kronik, mempercepatkan lagi proses penuaan tisu dan organ. FOX04-DRI boleh mengurangkan kesan buruk sel senescent pada persekitaran mikro sekeliling dengan menghalang ekspresi dan rembesan faktor berkaitan SASP dalam sel senescent. Dalam kajian itu, didapati bahawa selepas merawat sel senescent dengan FOX04-DRI, tahap ekspresi faktor berkaitan SASP seperti IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), dan MMP2 dalam sel senescent telah berkurangan dengan ketara. Ini menunjukkan bahawa FOX04-DRI boleh mengawal SASP sel senescent dengan berkesan, memperbaiki persekitaran mikro selular, dan secara tidak langsung menggalakkan pembersihan sel senescent dan pemulihan persekitaran mikro tisu.

Peranan FOX04-DRI dalam Tisu dan Penyakit Berbeza

Peranan dalam Sistem Pembiakan: Hipogonadisme onset lewat lelaki ialah penyakit berkaitan usia yang mekanisme terasnya adalah disfungsi sel interstisial testis yang berumur. FOX04 dinyatakan secara khusus dalam sel interstisial testis manusia, dan pada orang tua, translokasi nuklear FOX04 dikaitkan dengan sintesis testosteron yang berkurangan. Menggunakan sel interstisial testis TM3 yang disebabkan oleh hidrogen peroksida sebagai model in vitro, didapati bahawa FOX04 boleh mengekalkan daya maju sel interstisial testis berumur dan menghalang apoptosisnya. FOX04-DRI secara selektif mendorong eksport nuklear p53 dan apoptosis sel interstisial testis berumur dengan mengganggu interaksi FOX04-p53. Dalam model tetikus penuaan semula jadi, pentadbiran FOX04-DRI meningkatkan persekitaran mikro testis dan mengurangkan kekurangan rembesan testosteron yang berkaitan dengan usia. Oleh itu, FOX04-DRI mungkin bermanfaat untuk rawatan hipogonadisme lewat onset lelaki.

Rajah 2 Ekspresi FOXO4 dalam testis manusia yang dikesan oleh pewarnaan imunofluoresen.

Peranan dalam sistem pernafasan

Fibrosis pulmonari: Fibrosis pulmonari (PF) ialah penyakit paru-paru interstisial yang progresif. Insiden dan kelazimannya meningkat dengan usia, dan penuaan selular dianggap sebagai salah satu faktor pendorong utama dalam patogenesisnya. Dalam model tetikus PF yang disebabkan oleh bleomycin (BLM), FOX04-DRI menunjukkan kesan yang serupa dengan pirfenidone ubat yang diluluskan. Ia mengurangkan bilangan sel senescent, mengecilkan ekspresi fenotip rembesan berkaitan senescence (SASP), dan mengurangkan perubahan morfologi yang disebabkan oleh BLM dan pemendapan kolagen dalam tisu paru-paru. Selain itu, FOX04-DRI meningkatkan perkadaran sel epitelium alveolar jenis 2 (AEC2) dan fibroblas sambil mengurangkan bilangan myofibroblas. Eksperimen in vitro menunjukkan bahawa berbanding dengan garisan sel fibroblas paru-paru tikus dan paru-paru manusia, FOX04-DRI lebih cenderung untuk membunuh mengubah myofibroblast faktor pertumbuhan-β (TGF-β) yang disebabkan oleh myofibroblast, dan dengan menghalang myofibroblast, ia membawa kepada downregulation jalur interaksi reseptor matriks ekstraselular (ECM) dalam PF yang disebabkan oleh BLM.

Penyakit pulmonari obstruktif kronik (COPD): Patogenesis dan perkembangan COPD berkait rapat dengan penuaan selular. Dalam fibroblas pulmonari senescent yang disebabkan oleh asap rokok, ekspresi FOX04 dinaikkan. Untuk menumbangkan FOX04 dalam fibroblas senescent, nanotube DNA pemasangan sendiri (siFOXO4-NT) yang dimuatkan dengan siRNA FOX04 terkandas tunggal telah direka dan disintesis. Kajian telah menunjukkan bahawa siFOXO4-NT boleh memasuki fibroblas paru-paru manusia (sel HFL-1) dengan cara yang bergantung kepada kepekatan dan masa, dengan itu mengurangkan tahap FOX04 secara in vitro. siFOXO4-NT secara selektif menghapuskan sel HFL-1 yang sudah tua dengan mengurangkan ekspresi BCLXL yang tinggi dan nisbah BCL2/BAX dalam sel HFL-1 tua yang disebabkan oleh ekstrak asap rokok (CSE).

Peranan dalam tisu rawan: Implantasi kondrosit autologous (ACI) ialah kaedah untuk merawat kerosakan rawan sendi dan mencegah osteoarthritis selepas trauma. Semasa pengembangan in vitro kondrosit, satu langkah yang diperlukan dalam ACI, sel senescent dijana, yang memberi kesan negatif kepada kualiti dan kuantiti rawan yang baru terbentuk. Penyelidik membuat hipotesis bahawa rawatan FOX04-DRI boleh membuang sel senescent daripada kondrosit yang berkembang, dengan itu meningkatkan potensi mereka untuk menjana rawan berkualiti tinggi. Untuk mensimulasikan proses pengembangan in vitro dalam ACI, kondrosit yang diasingkan daripada penderma yang sihat telah diperluaskan kepada tahap penggandaan populasi (PDL) 9, mewakili kondrosit sedia untuk implantasi, manakala sel pada PDL3 berfungsi sebagai kawalan pengembangan yang minimum. Keputusan menunjukkan bahawa rawatan FOX04-DRI mengeluarkan lebih separuh daripada sel pada PDL9 tetapi tidak mempunyai kesan yang ketara ke atas bilangan kondrosit PDL3. Tahap penuaan kondrosit PDL9 yang dirawat dengan FOX04-DRI telah berkurangan dengan ketara. Berdasarkan keputusan kultur mikro-kluster piawai, prarawatan FOX04-DRI tidak meningkatkan potensi kondrogenik kondrosit PDL9, tetapi tisu kondroid yang diperoleh daripada sel PDL9 prarawatan FOX04-DRI mempamerkan ekspresi faktor rembesan yang berkaitan dengan penuaan yang lebih rendah. FOX04-DRI secara berkesan mengeluarkan sel senescent daripada kondrosit PDL9.

Peranan dalam fibrosis pulmonari akibat sinaran (RIPF): RIPF ialah komplikasi biasa dan teruk berikutan radioterapi tumor toraks. C57BL/6 tikus secara rawak dibahagikan kepada penyinaran dan penyinaran + kumpulan FOX04-DRI, dengan hemithorax kanan setiap kumpulan menerima penyinaran 17 Gy X-ray. Kumpulan FOX04-DRI dan penyinaran + tikus kumpulan FOX04-DRI telah diberikan FOX04-DRI melalui suntikan intraperitoneal pada minggu 16 dan 20 selepas penyinaran. Keputusan menunjukkan bahawa FOX04-DRI mengurangkan pemendapan kolagen dalam tisu paru-paru tikus RIPF, menurunkan ekspresi col1α1 dan α-SMA, dan mengurangkan bilangan sel positif β-galactosidase (β-gal) (penanda sel senescent) dalam tisu paru-paru. FOX04-DRI dapat menghalang ekspresi gen dan protein P21 dan P16 ^ (Ink4a) dalam tisu paru-paru tikus RIPF, serta ekspresi gen SASP IL-1α, IL-1β, faktor nekrosis tumor α (TNFα), dan MMP2. FOX04-DRI juga mengurangkan tahap spesies oksigen reaktif (ROS) dalam tisu paru-paru tikus RIPF dan menggalakkan pengaktifan protein p-AKT dan p-PI3K. Ini menunjukkan bahawa FOX04-DRI mengurangkan tekanan oksidatif dan menghalang penuaan selular dengan mengaktifkan laluan isyarat PI3K/AKT, dengan itu membalikkan RIPF. 

Rajah 3 FOXO4-DRI mengurangkan pembezaan myofibroblast dalam tikus PF yang disebabkan oleh BLM. 

Kesimpulan

Secara ringkasnya, FOX04-DRI, sebagai ubat revolusioner yang mampu menghapuskan sel senescent secara khusus, memainkan peranan penting dalam rawatan penyakit berkaitan usia dan campur tangan penuaan.

Sumber

[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanopartikel DNA yang menyasarkan FOXO4 secara selektif menghapuskan fibroblas paru-paru tua yang disebabkan oleh asap rokok [J]. Pendahuluan Skala Nano, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Peptida FOXO4 mensasarkan myofibroblast memperbaiki fibrosis pulmonari yang disebabkan oleh bleomycin pada tikus melalui laluan interaksi reseptor ECM [J]. Jurnal Perubatan Selular dan Molekul, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Peptida Senolitik FOXO4-DRI Secara Selektif Mengeluarkan Sel Senescent Daripada Kondrosit Manusia yang Diperluas secara in vitro[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI mengurangkan ketidakcukupan rembesan testosteron yang berkaitan dengan usia dengan menyasarkan sel Leydig senescent dalam tikus tua [J]. Penuaan (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Baar M P. DNA Kerosakan Akibat Sel Nasib Semasa Penuaan, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

Produk tersedia untuk kegunaan penyelidikan sahaja: