De Cocer Peptides 
antaŭ 1 monato
ĈIUJ ARTIKOLOJ KAJ PRODUCTINFORMOJ PROVIZITAJ EN ĈI TIU RETEJO ESTAS NUR POR INFORMA DISVASO KAJ EDUKAJ CELO.
La produktoj provizitaj en ĉi tiu retejo estas destinitaj ekskluzive por in vitro esplorado. En vitro esploro (latine: *en vitro*, signifante en vitrovaro) estas farita ekster la homa korpo. Ĉi tiuj produktoj ne estas farmaciaĵoj, ne estis aprobitaj de la Usona Administracio pri Manĝaĵoj kaj Medikamentoj (FDA), kaj ne devas esti uzataj por malhelpi, trakti aŭ kuraci ajnan malsanon, malsanon aŭ malsanon. Estas strikte malpermesite per leĝo enkonduki ĉi tiujn produktojn en la homan aŭ bestan korpon en ajna formo.
Maljuniĝo, kiel neevitebla natura procezo en vivantaj organismoj, longe estis fokuso de scienca esplorado. Dum organismoj maljuniĝas, ĉeloj iom post iom eniras maljuniĝan staton, kaj la amasiĝo de ĉi tiuj maljuniĝaj ĉeloj povas negative influi la normalan funkciadon de histoj kaj organoj, kondukante al diversaj aĝ-rilataj malsanoj. FOX04 - DRI estas utila por purigi maljunigajn ĉelojn.
Superrigardo de FOX04 - DRI
FOX04 - DRI estas sinteza peptido, kun la plena nomo forko kapo skatolo O transskriba faktoro 4 - D - Retro - Inverso. Ĝia eltrovaĵo devenas de profunda esplorado en la reguligajn mekanismojn de maljuniĝaj ĉeloj. Dum ĉela maljuniĝo, multoblaj molekulaj mekanismoj estas implikitaj, kaj la transkripcifaktoro FOX04 ludas ŝlosilan rolon en tiu procezo. FOX04 elmontras specifajn esprimpadronojn kaj funkciajn ŝanĝojn en maljuniĝaj ĉeloj. Pliklarigante ĝian mekanismon de ago, sciencistoj dizajnis kaj sintezis FOX04-DRI por specife celi maljunigajn ĉelojn, celante trakti aĝ-rilatajn problemojn.
Figuro 1 Skema ilustraĵo de la elimino de cigaredfum-induktitaj maljunigaj pulmaj fibroblastoj uzantaj FOXO4-siRNA-ŝarĝitajn DNA-nanopartiklojn.
Mekanismo de FOX04-DRI en purigado de maljunigaj ĉeloj
Interfero kun FOX04-p53-interago: En maljunigaj ĉeloj, FOX04 interagas kun la p53-proteino. La p53-proteino ludas centran rolon en ĉelaj stresrespondoj, ĉelcikloreguligo, kaj apoptozo. Sub normalaj kondiĉoj, p53 antaŭenigas apoptozon en difektitaj aŭ maljuniĝaj ĉeloj aktivigante la esprimon de serio de apoptoz-rilataj genoj, tiel konservante la sanon de la ĉelpopulacio. En maljunigaj ĉeloj, FOX04 ligas al p53, malhelpante ĝian transporton al la ĉelkerno, malhelpante p53 plenumi ĝian por-apoptotan funkcion, rezultigante la supervivon kaj amasiĝon de maljunigaj ĉeloj. FOX04-DRI povas specife malhelpi tiun interagadon inter FOX04 kaj p53, blokante ilian ligadon, permesante al p53 reeniri la ĉelkernon, aktivigi la apoptozan signalan vojon, kaj indukti apoptozon en maljunigaj ĉeloj, tiel atingante la senigon de maljunigaj ĉeloj.
Reguligo de intraĉelaj signalaj vojoj: Krom enmiksado de la FOX04-p53-interago, FOX04-DRI ankaŭ povas influi la sorton de maljunigaj ĉeloj per reguligo de aliaj intraĉelaj signalaj vojoj. La signala vojo de PI3K/AKT ludas ŝlosilan reguligan rolon en diversaj aspektoj de ĉelkresko, proliferado, supervivo kaj metabolo. Studoj montris ke la agado de la PI3K/AKT signala vojo ofte estas ŝanĝita en maljunigaj ĉeloj, influante iliajn normalajn funkciojn. FOX04-DRI povas reguligi la agadon de la signala vojo PI3K/AKT, ŝanĝante la ekvilibron de signaltransdukto ene de maljunigaj ĉeloj, tiel kreante malfavoran intraĉelan medion por ilia supervivo kaj induktante apoptozon. Reguligo de tiu signalpado ankaŭ povas influi ĉelajn metabolajn ŝtatojn, plue movante maljunigajn ĉelojn direkte al apoptozo.
Influo sur la Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Seneskaj ĉeloj sekrecias serion de citokinoj, kemokinoj, kaj proteazoj, formante la maljunec-rilatan sekrecian fenotipon (SASP). SASP ne nur negative influas ĉirkaŭajn normalajn ĉelojn, interrompante iliajn normalajn funkciojn, sed ankaŭ ekigas kronikajn inflamajn respondojn, plu akcelante la maljuniĝan procezon de histoj kaj organoj. FOX04-DRI povas mildigi la malfavorajn efikojn de maljuniĝaj ĉeloj sur la ĉirkaŭa mikromedio malhelpante la esprimon kaj sekrecion de SASP-rilataj faktoroj en maljunigaj ĉeloj. En la studo, oni trovis, ke post traktado de maljunigaj ĉeloj kun FOX04-DRI, la esprimniveloj de SASP-rilataj faktoroj kiel IL-1α, IL-1β, tumora nekrozofaktoro α (TNFα), kaj MMP2 en maljunigaj ĉeloj estis signife reduktitaj. Ĉi tio indikas, ke FOX04-DRI povas efike reguligi la SASP de maljunigaj ĉeloj, plibonigi la ĉelan mikromedion kaj nerekte antaŭenigi la forigon de maljunigaj ĉeloj kaj la reakiron de la hista mikromedio.
La Rolo de FOX04-DRI en Malsamaj Histoj kaj Malsanoj
Rolo en la Reprodukta Sistemo: Maskla malfru-komenca hipogonadismo estas aĝ-rilata malsano kies kernmekanismo estas misfunkcio de aĝaj testikaj intersticaj ĉeloj. FOX04 estas specife esprimita en homaj testikaj intersticaj ĉeloj, kaj en maljunuloj, la atomtranslokigo de FOX04 estas rilata al reduktita testosterona sintezo. Uzante aĝajn TM3-testajn intersticajn ĉelojn induktitajn de hidrogena peroksido kiel en vitromodelon, oni observis, ke FOX04 povas konservi la daŭrigeblecon de aĝaj testikaj intersticaj ĉeloj kaj malhelpi ilian apoptozon. FOX04-DRI selekteme induktas p53 nuklean eksportadon kaj apoptozon de aĝaj testikaj intersticaj ĉeloj interrompante la FOX04-p53-interagon. En natura maljuniga musmodelo, administrado de FOX04-DRI plibonigis la testikan mikromedion kaj mildigis aĝ-rilatan testosterona sekrecia manko. Tial, FOX04-DRI povas esti utila por la terapio de maskla malfru-komenca hipogonadismo.
Figuro 2 Esprimo de FOXO4 en homaj testikoj detektita per imunofluoreska makulado.
Rolo en la spira sistemo
Pulma fibrozo: Pulma fibrozo (PF) estas progresema interstica pulma malsano. Ĝia incidenco kaj tropezo pliiĝas kun aĝo, kaj ĉela maljuniĝo estas konsiderita unu el la esencaj movaj faktoroj en sia patogenezo. En bleomicina (BLM)-induktita PF-musmodelo, FOX04-DRI montris efikojn similajn al tiuj de la aprobita medikamento pirfenidono. Ĝi reduktas la nombron da maljunigaj ĉeloj, subreguligas la esprimon de la maljuniĝo-rilata sekrecia fenotipo (SASP), kaj mildigas BLM-induktitajn morfologiajn ŝanĝojn kaj kolagendemetadon en pulmhisto. Plie, FOX04-DRI pliigas la proporcion de tipo 2 alveolaraj epiteliĉeloj (AEC2) kaj fibroblastoj reduktante la nombron da miofibroblastoj. En vitraj eksperimentoj montris, ke kompare kun muso kaj homa pulmo fibroblasta ĉellinioj, FOX04-DRI pli emis mortigi transforman kreskfaktoron-β (TGF-β)-induktitaj miofibroblastoj, kaj de inhibicio miofibroblastoj, ĝi kaŭzis la malsuprenreguligo de eksterĉela matrico (ECM) ricevilo interaga vojoj en BLM-induktitaj PF.
Kronika obstrukca pulmomalsano (COPD): La patogenezo kaj progresado de COPD estas proksime rilataj al ĉela maljuniĝo. En cigaredfum-induktitaj maljunigaj pulmaj fibroblastoj, FOX04-esprimo estas levita. Por knockdown FOX04 en maljunigaj fibroblastoj, mem-kunmetantaj DNA-nanotuboj (siFOXO4-NT) ŝarĝitaj kun unu-senhelpa FOX04 siRNA estis dizajnitaj kaj sintezitaj. Studoj montris ke siFOXO4-NT povas eniri homajn pulmajn fibroblastojn (HFL-1-ĉeloj) en koncentriĝo- kaj tempo-dependa maniero, tiel reduktante FOX04-nivelojn en vitro. siFOXO4-NT selekteme forigas aĝajn HFL-1-ĉelojn reduktante la levitan BCLXL-esprimon kaj BCL2/BAX-proporcion en cigaredfuma ekstrakto (CSE)-induktitaj maljunaj HFL-1-ĉeloj.
Rolo en kartilaga histo: Aŭtologa kondrocita enplantado (ACI) estas metodo por trakti artikan kartilagdamaĝon kaj malhelpi post-traŭmatan osteoartriton. Dum la en vitra ekspansio de kondrocitoj, necesa paŝo en ACI, seneskaj ĉeloj estas generitaj, kiuj negative influas la kvaliton kaj kvanton de lastatempe formita kartilago. Esploristoj hipotezis, ke FOX04-DRI-traktado povus forigi maljunigajn ĉelojn de vastigitaj kondrocitoj, tiel plibonigante ilian eblon generi altkvalitan kartilagon. Por simuli la en vitro-vastiĝprocezon en ACI, kondrocitoj izolitaj de sanaj organdonacantoj estis vastigitaj al populacioduobliga nivelo (PDL) 9, reprezentante kondrocitojn pretajn por enplantado, dum ĉeloj ĉe PDL3 funkciis kiel minimuma vastiĝkontrolo. Rezultoj montris, ke FOX04-DRI-traktado forigis pli ol duonon de la ĉeloj ĉe PDL9 sed havis neniun signifan efikon al la nombro da PDL3-kondrocitoj. La maljunecnivelo de PDL9-kondrocitoj traktitaj kun FOX04-DRI estis signife reduktita. Surbaze de normaj mikro-aretaj kulturrezultoj, FOX04-DRI-antaŭtraktado ne plifortigis la kondrogenan potencialon de PDL9-kondrocitoj, sed kondroida histo derivita de FOX04-DRI-pretraktitaj PDL9-ĉeloj elmontris pli malaltan esprimon de maljuniĝ-rilataj sekreciaj faktoroj. FOX04-DRI efike forigis maljunigajn ĉelojn de PDL9-kondrocitoj.
Rolo en radiado-induktita pulmofibrozo (RIPF): RIPF estas ofta kaj severa komplikaĵo post toraka tumora radioterapio. C57BL/6-musoj estis hazarde dividitaj en surradiadon kaj surradiadon + FOX04-DRI-grupojn, kun la dekstra hemitorakso de ĉiu grupo ricevanta 17 Gy Rentgenradian surradiadon. FOX04-DRI-grupo kaj surradiado + FOX04-DRI-grupo musoj estis administritaj FOX04-DRI per intraperitonea injekto ĉe semajnoj 16 kaj 20 post-surradiado. Rezultoj montris, ke FOX04-DRI reduktis kolagendeponadon en pulma histo de RIPF-musoj, malpliigis esprimon de col1α1 kaj α-SMA, kaj reduktis la nombron da β-galaktosidase (β-gal) pozitivaj ĉeloj (signo de seneskaj ĉeloj) en pulma histo. FOX04-DRI povis malhelpi la esprimon de P21 kaj P16^(Ink4a) genoj kaj proteinoj en pulmhisto de RIPF-musoj, same kiel la esprimon de SASP-genoj IL-1α, IL-1β, tumora nekrozofaktoro α (TNFα), kaj MMP2. FOX04-DRI ankaŭ reduktas reaktivajn oksigenajn speciojn (ROS) nivelojn en pulma histo de RIPF-musoj kaj antaŭenigas la aktivigon de p-AKT kaj p-PI3K-proteinoj. Ĉi tio sugestas, ke FOX04-DRI reduktas oksidativan streson kaj malhelpas ĉelan maljuniĝon aktivigante la signalan vojon PI3K/AKT, tiel inversigante RIPF.
Figuro 3 FOXO4-DRI mildigas miofibroblastan diferencigon en BLM-induktitaj PF-musoj.
Konkludo
Resume, FOX04-DRI, kiel revolucia drogo kapabla specife forigi maljunigajn ĉelojn, ludas gravan rolon en la traktado de aĝ-rilataj malsanoj kaj maljuniĝanta interveno.
Fontoj
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. DNA-nanopartikloj celantaj FOXO4 selekteme eliminas cigaredfum-induktitajn maljunigajn pulmajn fibroblastojn [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4-peptido celas miofibroblaston plibonigas bleomicin-induktitan pulman fibrozon en musoj per ECM-receptora interaga vojo [J]. Ĵurnalo de Ĉela kaj Molekula Medicino, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytic Peptido FOXO4-DRI Selekteme Forigas Senescent Ĉelojn De en vitro Vastigitaj Homaj Kondrocitoj [J]. Limoj en Bioinĝenierado kaj Bioteknologio, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI mildigas aĝ-rilatan testosterona sekrecian nesufiĉon celante maljunigajn Leydig-ĉelojn en maljunaj musoj [J]. Maljuniĝo (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. DNA Damage Induced Cell Fates during Aging, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produkto disponebla nur por esploruzo:
