Cocer Peptides tərəfindən       1 ay əvvəl

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.

Yaşlanma canlı orqanizmlərdə labüd təbii proses kimi uzun müddətdir elmi tədqiqatların əsas mərkəzi olmuşdur. Orqanizmlər qocaldıqca hüceyrələr tədricən qocalma vəziyyətinə keçir və bu qocalmış hüceyrələrin yığılması toxuma və orqanların normal fəaliyyətinə mənfi təsir göstərərək, müxtəlif yaşa bağlı xəstəliklərə səbəb ola bilər. FOX04 - DRI qocalmış hüceyrələri təmizləmək üçün faydalıdır.

FOX04-ə baxış - DRI

FOX04 - DRI sintetik peptiddir, tam adı çəngəl baş qutusu O transkripsiya faktoru 4 - D - Retro - Inverso. Onun kəşfi qocalmış hüceyrələrin tənzimləmə mexanizmlərinə dair dərin tədqiqatlardan irəli gəlir. Hüceyrə qocalması zamanı çoxlu molekulyar mexanizmlər iştirak edir və FOX04 transkripsiya faktoru bu prosesdə əsas rol oynayır. FOX04 qocalmış hüceyrələrdə xüsusi ifadə nümunələri və funksional dəyişikliklər nümayiş etdirir. Onun fəaliyyət mexanizmini aydınlaşdırmaqla alimlər FOX04-DRI-ni yaşla bağlı problemləri həll etmək məqsədi ilə qocalmış hüceyrələri hədəf almaq üçün dizayn və sintez etdilər.

Şəkil 1 FOXO4 siRNA yüklü DNT nanohissəciklərindən istifadə edərək siqaret tüstüsünün səbəb olduğu qocalmış ağciyər fibroblastlarının aradan qaldırılmasının sxematik təsviri.

Yaşlı hüceyrələrin təmizlənməsində FOX04-DRI mexanizmi

FOX04-p53 qarşılıqlı təsirinə müdaxilə: qocalmış hüceyrələrdə FOX04 p53 zülalı ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. P53 proteini hüceyrə stress reaksiyalarında, hüceyrə dövrünün tənzimlənməsində və apoptozda mərkəzi rol oynayır. Normal şəraitdə p53 apoptozla əlaqəli bir sıra genlərin ifadəsini aktivləşdirməklə zədələnmiş və ya qocalmış hüceyrələrdə apoptozu təşviq edir və bununla da hüceyrə populyasiyasının sağlamlığını qoruyur. Yaşlı hüceyrələrdə FOX04 p53 ilə birləşərək onun hüceyrə nüvəsinə daşınmasını maneə törədir, p53-ün apoptotik funksiyasını yerinə yetirməsinə mane olur, nəticədə qocalmış hüceyrələrin sağ qalması və yığılması baş verir. FOX04-DRI, FOX04 və p53 arasındakı bu qarşılıqlı əlaqəyə xüsusi olaraq müdaxilə edə bilər, onların bağlanmasını maneə törədir, p53-ün hüceyrə nüvəsinə yenidən daxil olmasına, apoptoz siqnal yolunu aktivləşdirməyə və qocalmış hüceyrələrdə apoptoza səbəb olur və bununla da qocalmış hüceyrələrin təmizlənməsinə nail olur.

Hüceyrədaxili siqnal yollarının tənzimlənməsi: FOX04-p53 qarşılıqlı təsirinə müdaxilə etməklə yanaşı, FOX04-DRI digər hüceyrədaxili siqnal yollarını tənzimləməklə qocalmış hüceyrələrin taleyinə də təsir göstərə bilər. PI3K/AKT siqnal yolu hüceyrə böyüməsinin, yayılmasının, sağ qalmasının və maddələr mübadiləsinin müxtəlif aspektlərində əsas tənzimləyici rol oynayır. Tədqiqatlar göstərdi ki, PI3K/AKT siqnal yolunun fəaliyyəti qocalmış hüceyrələrdə tez-tez dəyişdirilir və onların normal funksiyalarına təsir göstərir. FOX04-DRI PI3K/AKT siqnal yolunun fəaliyyətini tənzimləyə, qocalmış hüceyrələrdə siqnal ötürülməsi balansını dəyişdirə bilər və bununla da onların yaşaması üçün əlverişsiz hüceyrədaxili mühit yarada və apoptoza səbəb ola bilər. Bu siqnal yolunun tənzimlənməsi hüceyrə metabolik vəziyyətlərinə də təsir göstərə bilər və qocalmış hüceyrələri apoptoza doğru daha da irəliləyir.

Yaşlanma ilə əlaqəli sekretor fenotipə (SASP) təsiri: Yaşlı hüceyrələr qocalma ilə əlaqəli ifrazat fenotipini (SASP) meydana gətirərək bir sıra sitokinlər, kemokinlər və proteazlar ifraz edir. SASP yalnız ətrafdakı normal hüceyrələrə mənfi təsir göstərmir, onların normal funksiyalarını pozur, həm də xroniki iltihablı reaksiyalara səbəb olur, toxuma və orqanların qocalma prosesini daha da sürətləndirir. FOX04-DRI, qocalmış hüceyrələrdə SASP ilə əlaqəli faktorların ifadəsini və ifrazını maneə törətməklə qocalmış hüceyrələrin ətrafdakı mikromühitə mənfi təsirlərini azalda bilər. Tədqiqat zamanı məlum olub ki, qocalmış hüceyrələri FOX04-DRI ilə müalicə etdikdən sonra qocalmış hüceyrələrdə IL-1α, IL-1β, şiş nekrozu faktoru α (TNFα) və MMP2 kimi SASP ilə əlaqəli faktorların ifadə səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə azalıb. Bu onu göstərir ki, FOX04-DRI qocalmış hüceyrələrin SASP-ni effektiv şəkildə tənzimləyə, hüceyrə mikromühitini yaxşılaşdıra və dolayı yolla qocalmış hüceyrələrin təmizlənməsini və toxuma mikromühitinin bərpasını təşviq edə bilər.

FOX04-DRI-nin müxtəlif toxumalarda və xəstəliklərdə rolu

Reproduktiv sistemdə rolu: gec başlayan kişi hipoqonadizmi yaşa bağlı xəstəlikdir, onun əsas mexanizmi yaşlı testis interstisial hüceyrələrinin disfunksiyasıdır. FOX04 xüsusi olaraq insan testislərinin interstisial hüceyrələrində ifadə edilir və yaşlılarda FOX04-ün nüvə translokasiyası testosteron sintezinin azalması ilə əlaqələndirilir. Hidrogen peroksidin səbəb olduğu yaşlı TM3 testis interstisial hüceyrələrindən in vitro model kimi istifadə edərək, FOX04-ün yaşlı testis interstisial hüceyrələrinin canlılığını qoruya biləcəyi və onların apoptozunu maneə törədə biləcəyi müşahidə edildi. FOX04-DRI seçici olaraq FOX04-p53 qarşılıqlı əlaqəsini pozaraq p53 nüvə ixracını və yaşlı testikulyar interstisial hüceyrələrin apoptozunu induksiya edir. Təbii qocalmış siçan modelində FOX04-DRI administrasiyası testis mikromühitini yaxşılaşdırdı və yaşa bağlı testosteron ifrazı çatışmazlığını yüngülləşdirdi. Buna görə də, FOX04-DRI gec başlayan kişi hipoqonadizminin müalicəsi üçün faydalı ola bilər.

Şəkil 2 İmmunofluoresan boyama ilə aşkar edilən insan testislərində FOXO4 ifadəsi.

Tənəffüs sistemində rolu

Ağciyər fibrozu: Ağciyər fibrozu (PF) proqressivləşən interstisial ağciyər xəstəliyidir. Onun tezliyi və yayılması yaşla artır və hüceyrə qocalması onun patogenezində əsas hərəkətverici amillərdən biri hesab olunur. Bleomisin (BLM) ilə induksiya edilən PF siçan modelində FOX04-DRI təsdiq edilmiş pirfenidon dərmanına oxşar təsirlər nümayiş etdirdi. Yaşlanan hüceyrələrin sayını azaldır, qocalma ilə əlaqəli sekretor fenotipin (SASP) ifadəsini aşağı salır və ağciyər toxumasında BLM ilə bağlı morfoloji dəyişiklikləri və kollagen çöküntüsünü yüngülləşdirir. Bundan əlavə, FOX04-DRI tip 2 alveolyar epitel hüceyrələrinin (AEC2) və fibroblastların nisbətini artırır, eyni zamanda miofibroblastların sayını azaldır. In vitro təcrübələr göstərdi ki, siçan və insan ağciyərinin fibroblast hüceyrə xətləri ilə müqayisədə, FOX04-DRI transformasiya edən böyümə faktoru-β (TGF-β) ilə induksiya olunan miofibroblastları öldürməyə daha çox meyllidir və miofibroblastları inhibə edərək, hüceyrədənkənar matrisin (ECM-in qarşılıqlı əlaqəsi) aşağı tənzimlənməsinə gətirib çıxarır.

Xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi (KOAH): KOAH-ın patogenezi və inkişafı hüceyrə qocalması ilə sıx bağlıdır. Siqaret tüstüsünün səbəb olduğu qocalmış ağciyər fibroblastlarında FOX04 ifadəsi yüksəlir. FOX04-ü qocalmış fibroblastlarda sıradan çıxarmaq üçün tək zəncirli FOX04 siRNA ilə yüklənmiş öz-özünə yığılan DNT nanoborucuqları (siFOXO4-NT) dizayn edilmiş və sintez edilmişdir. Tədqiqatlar göstərdi ki, siFOXO4-NT insan ağciyər fibroblastlarına (HFL-1 hüceyrələri) konsentrasiyadan və zamandan asılı olaraq daxil ola bilir və bununla da in vitro FOX04 səviyyəsini azaldır. siFOXO4-NT, siqaret tüstüsü ekstraktı (CSE) ilə induksiya edilmiş yaşlı HFL-1 hüceyrələrində yüksək BCLXL ifadəsini və BCL2/BAX nisbətini azaltmaqla yaşlı HFL-1 hüceyrələrini seçici şəkildə aradan qaldırır.

Qığırdaq toxumasında rolu: Otoloq xondrosit implantasiyası (ACI) birgə qığırdaq zədələnməsinin müalicəsi və post-travmatik osteoartritin qarşısının alınması üsuludur. ACI-də zəruri bir addım olan xondrositlərin in vitro genişlənməsi zamanı qocalmış hüceyrələr əmələ gəlir ki, bu da yeni əmələ gələn qığırdaqların keyfiyyət və kəmiyyətinə mənfi təsir göstərir. Tədqiqatçılar fərz etdilər ki, FOX04-DRI müalicəsi genişlənmiş xondrositlərdən qocalmış hüceyrələri çıxara bilər və bununla da onların yüksək keyfiyyətli qığırdaq yaratmaq potensialını gücləndirə bilər. ACI-də in vitro genişlənmə prosesini simulyasiya etmək üçün sağlam donorlardan təcrid olunmuş xondrositlər implantasiyaya hazır xondrositləri təmsil edən ikiqat populyasiya səviyyəsinə (PDL) 9 qədər genişləndirildi, PDL3-dəki hüceyrələr isə minimal genişlənmə nəzarəti kimi xidmət etdi. Nəticələr göstərdi ki, FOX04-DRI müalicəsi PDL9-da hüceyrələrin yarısından çoxunu çıxardı, lakin PDL3 xondrositlərinin sayına əhəmiyyətli təsir göstərmədi. FOX04-DRI ilə müalicə olunan PDL9 xondrositlərinin qocalma səviyyəsi əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. Standart mikro-klaster mədəniyyəti nəticələrinə əsasən, FOX04-DRI-nin ilkin müalicəsi PDL9 xondrositlərinin xondrogen potensialını artırmadı, lakin FOX04-DRI ilə əvvəlcədən işlənmiş PDL9 hüceyrələrindən əldə edilən xondroid toxuması qocalma ilə əlaqəli ifrazat faktorlarının daha aşağı ifadəsini nümayiş etdirdi. FOX04-DRI qocalmış hüceyrələri PDL9 xondrositlərindən effektiv şəkildə çıxardı.

Radiasiyaya bağlı ağciyər fibrozunda (RIPF) rolu: RIPF döş qəfəsi şişinin radioterapiyasından sonra baş verən ümumi və ağır bir komplikasiyadır. C57BL/6 siçanları təsadüfi olaraq şüalanma və şüalanma + FOX04-DRI qruplarına bölündü, hər qrupun sağ hemitoraksı 17 Gy rentgen şüalanması aldı. FOX04-DRI qrupu və şüalanma + FOX04-DRI qrupu siçanlarına 16 və 20-ci həftələrdə şüalanma sonrası intraperitoneal inyeksiya yolu ilə FOX04-DRI verildi. Nəticələr göstərdi ki, FOX04-DRI RIPF siçanlarının ağciyər toxumasında kollagen çöküntüsünü azaldıb, col1α1 və α-SMA ifadəsini azaldıb və ağciyər toxumasında β-qalaktosidaza (β-gal) müsbət hüceyrələrin (qocalmış hüceyrələrin markeri) sayını azaldır. FOX04-DRI RIPF siçanlarının ağciyər toxumasında P21 və P16^(Ink4a) genlərinin və zülallarının ifadəsini, həmçinin SASP genlərinin IL-1α, IL-1β, şiş nekrozu faktoru α (TNFα) və MMP2 ifadəsini maneə törədə bildi. FOX04-DRI həmçinin RIPF siçanlarının ağciyər toxumasında reaktiv oksigen növlərinin (ROS) səviyyəsini azaldır və p-AKT və p-PI3K zülallarının aktivləşməsini təşviq edir. Bu onu göstərir ki, FOX04-DRI oksidləşdirici stressi azaldır və PI3K/AKT siqnal yolunu aktivləşdirməklə hüceyrə qocalmasını maneə törədir və bununla da RIPF-i geri qaytarır. 

Şəkil 3 FOXO4-DRI, BLM səbəb olan PF siçanlarında miofibroblast diferensiasiyasını yüngülləşdirir. 

Nəticə

Xülasə, FOX04-DRI, qocalmış hüceyrələri xüsusi olaraq aradan qaldırmağa qadir olan inqilabi bir dərman olaraq, yaşa bağlı xəstəliklərin müalicəsində və yaşlanmaya müdaxilədə mühüm rol oynayır.

Mənbələr

[1] Han Y, Vu Y, He B və b. FOXO4-ü hədəf alan DNT nanohissəcikləri siqaret tüstüsünün səbəb olduğu qocalmış ağciyər fibroblastlarını [J] seçici şəkildə aradan qaldırır. Nanoölçülü Təkmilləşdirmələr, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J və b. FOXO4 peptidi miofibroblastı hədəfləyir, ECM-reseptor qarşılıqlı əlaqə yolu [J] vasitəsilə siçanlarda bleomisin səbəb olduğu ağciyər fibrozunu yaxşılaşdırır. Hüceyrə və Molekulyar Tibb Jurnalı, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcm.17333.

[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolitik Peptid FOXO4-DRI in vitro Genişlənmiş İnsan Xondrositlərindən [J] qocalmış Hüceyrələri Seçmə Təmizləyir. Bioengineering and Biotechnology Sərhədlər, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI yaşlı siçanlarda [J] qocalmış Leydig hüceyrələrini hədəf alaraq yaşa bağlı testosteron ifraz çatışmazlığını azaldır. Yaşlanma (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Baar M P. Yaşlanma zamanı DNT zədələnməsinə səbəb olan hüceyrə taleyi, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

Məhsul yalnız tədqiqat üçün istifadə edilə bilər: