Cocer Peptides tərəfindən       1 ay əvvəl

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərllərin yaratdığı DNT zədələnməsi riskini azaldır və bununla da tənəffüs hüceyrələrində normal genetik məlumat ötürülməsini və hüceyrə funksiyasını qorumağa kömək edir.

Elamipretid kimi də tanınan mitoxondriya hədəfli peptid SS-31, spesifik mitoxondriya hədəfləmə funksiyasına malik kiçik molekullu peptiddir. Son illərdə qocalma mexanizmləri ilə bağlı tədqiqatlar dərinləşdikcə, qocalma prosesində mitoxondrial disfunksiyaların kritik rolu getdikcə daha aydın görünür. SS-31, unikal mitoxondrial hədəfləmə xüsusiyyətləri və mitoxondrial funksiyanı tənzimləmək qabiliyyəti ilə yaşlanma əleyhinə tətbiqlər üçün vəd edir.

Şəkil 1 İzolyasiya olunmuş əzələ mitoxondrilərində tənəffüs və membranın ADP stimulyasiyasına potensial reaksiyası əlavə sitoxrom c və heksokinaz sıxacını tələb edir. ADP/ATP nəqliyyat yolu və ELAM-ın ATP Sintaza və ANT-a bağlanması.

I. Mitoxondriya ilə Yaşlanma Arasındakı Əlaqəyə Baxış

Hüceyrənin güc mərkəzi kimi mitoxondriya hüceyrə daxilində ATP-nin əksəriyyətini sintez etməkdən məsuldur və həmçinin müxtəlif metabolik tənzimləmə və siqnal ötürülməsi proseslərində iştirak edir. Yaş artdıqca mitoxondrial funksiya tədricən azalır ki, bu da qocalmanın əsas göstəricilərindən biridir. Mitoxondrial disfunksiya müxtəlif yollarla özünü göstərir, o cümlədən mitoxondrial DNT-də (mtDNT) mutasiyaların toplanması, mitoxondrial tənəffüs zənciri komplekslərinin aktivliyinin azalması, enerji istehsalının qeyri-kafi olmasına gətirib çıxarır; mitoxondriya tərəfindən reaktiv oksigen növlərinin (ROS) istehsalının artması, oksidləşdirici stresin zədələnməsinə səbəb olur, bu da zülallar, lipidlər və nuklein turşuları kimi hüceyrədaxili biomolekulları daha da pozur, hüceyrə yaşlanmasını və ölümü sürətləndirir. Anormal mitoxondrial funksiya həmçinin hüceyrədaxili kalsium homeostazını pozur, normal hüceyrə fizioloji funksiyalarına müdaxilə edir. Bu dəyişikliklər bir-biri ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və qocalma prosesini kollektiv şəkildə idarə edən pis bir dövrə əmələ gətirir.

II. SS-31-in fəaliyyət mexanizmi

Mitokondrial Enerji Diabetinin yaxşılaşdırılması

ADP Həssaslığının Artırılması: Yaşlanma zamanı mitoxondrilərin ADP-yə həssaslığı azalır, ATP sintezinin effektivliyini pozur. Tədqiqatlar göstərir ki, SS-31 mitoxondrial ADP daşıyıcısı olan ANT ilə birbaşa bağlana bilər, ANT-nin ADP-ni mənimsəməsini artırır və bununla da ADP-yə mitoxondrial həssaslığı artırır. Yaşlı əzələ mitoxondrilərində SS-31 müalicəsi ANT vasitəsilə ADP-nin qəbulunu artırdı, bununla da ADP stimulyasiyası altında mitoxondrial tənəffüsü gücləndirdi, ATP istehsalını artırdı və yaşlı əzələ mitoxondrilərində enerji mübadiləsini yaxşılaşdırdı.

Mitoxondrial tənəffüs zənciri komplekslərinin tənzimlənməsi: Mitoxondrial tənəffüs zənciri kompleksləri mitoxondrial enerji istehsalının əsas komponentləridir. Yaşlanma zamanı tənəffüs zənciri komplekslərinin fəaliyyəti tez-tez azalır. SS-31 tənəffüs zənciri komplekslərinin struktur bütövlüyünü sabitləşdirməklə və ya əlaqəli zülalların ifadəsini tənzimləməklə onların fəaliyyətini saxlaya və ya gücləndirə bilər. Əvvəlki tədqiqatlar, qocalma ilə əlaqəli mitoxondrial disfunksiya modellərində SS-31 müalicəsindən sonra tənəffüs zənciri komplekslərinin fəaliyyətinin bərpa edildiyini müşahidə etdi, bu da onun mitoxondrial tənəffüs zəncirinə müsbət tənzimləyici təsir göstərdiyini göstərir.

Şəkil 2 SS-31 müalicəsi ürək yaşlanması fenotiplərini tərsinə çevirir

Oksidləşdirici stressin zərərini azaldır

ROS istehsalının azaldılması: Mitoxondriya hüceyrələrdə ROS-un əsas mənbələrindən biridir və qocalma zamanı mitoxondrilərdə ROS istehsalı artır. SS-31 bir çox yollarla ROS istehsalını azalda bilər. O, mitoxondrial enerji mübadiləsini yaxşılaşdırır, mitoxondrial elektron nəqliyyat zəncirini daha səmərəli edir və elektron sızmasını azaldır və bununla da ROS istehsalını azaldır. SS-31 birbaşa mitoxondrial membrana təsir göstərə bilər, onun fiziki xassələrini dəyişdirə bilər, membrandakı oksidləşdirici zədələnmə yerlərini azaldır və ROS istehsalını maneə törədir. Yaşlı siçanların ürək hüceyrələrində SS-31 ilə müalicə mitoxondrial ROS səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır ki, bu da onun ROS istehsalını azaltmaqda effektivliyini göstərir.

Antioksidant ferment sisteminin tənzimlənməsi: Hüceyrələrdə ROS-un təmizlənməsindən məsul olan superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT) və glutatyon peroksidaza (GSH-Px) daxil olmaqla bir antioksidan ferment sistemi var. Tədqiqatlar göstərir ki, SS-31 bu antioksidan fermentlərin ifadəsini və ya fəaliyyətini tənzimləməklə hüceyrə antioksidant müdafiə imkanlarını artıra bilər. Müəyyən hüceyrə modellərində SS-31 ilə müalicə SOD və GSH-Px aktivliyinin əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə nəticələndi, hüceyrələr içərisində artıq ROS-un vaxtında təmizlənməsinə kömək etdi və oksidləşdirici stressin yaratdığı zərərləri yüngülləşdirdi.

Mitoxondrial membranın sabitliyini qorumaq

Mitoxondrial membran fosfolipidlərinə bağlanma: SS-31, fosfatidilserinlə zəngin mitoxondrial membranın bölgələrinə üstünlük verməyə imkan verən unikal quruluşa malikdir. Fosfatidilserin mitoxondrial membrana xas olan fosfolipiddir və mitoxondrial membranın struktur və funksional bütövlüyünü qorumaq üçün çox vacibdir. Yaşlanma zamanı fosfatidilserin oksidləşdirici zədələnməyə həssasdır və bu, mitoxondrial membranın strukturunda və funksiyasında anormallıqlara səbəb olur. Fosfatidilserinə bağlandıqdan sonra SS-31 fosfatidilserini oksidləşmədən qoruya bilər, eyni zamanda mitoxondrial membranın strukturunu sabitləşdirir, mitoxondrial membran potensialının azalmasının və mitoxondrial keçiriciliyin keçid məsaməsinin (mPTP) açılmasının qarşısını alır. In vitro təcrübələr göstərdi ki, SS-31 mitoxondrial membran potensialında və mPTP açılışında oksidləşdirici stressin səbəb olduğu azalmaları effektiv şəkildə maneə törədir və bununla da mitoxondrial membranın sabitliyini qoruyur.

Membranla əlaqəli zülalların tənzimlənməsi: Mitoxondrial membranda mitoxondrial materialın daşınmasında, enerji mübadiləsində və siqnal ötürülməsi proseslərində iştirak edən müxtəlif zülallar var. SS-31 bu membranla əlaqəli zülalların fəaliyyətini və ya ifadəsini tənzimləməklə dolayı yolla mitoxondrial membranın sabitliyinə təsir göstərə bilər. O, xarici mitoxondrial membranda mühüm kanal zülalları olan və mitoxondriya ilə sitoplazma arasında material mübadiləsinin və siqnal ötürülməsinin saxlanmasında əsas rol oynayan gərginlikdən asılı anion kanallarının (VDAC) funksiyasını tənzimləyə bilər. SS-31-in VDAC tənzimlənməsi normal mitoxondrial membran funksiyasını və sabitliyini qorumağa kömək edir.

III. SS-31-in qocalma əleyhinə spesifik təsiri

Ürək-damar sisteminə təsiri

Ürək funksiyasının yaxşılaşdırılması: Ürək yüksək enerji tələb edən orqandır və mitoxondrial funksiya ürək funksiyası üçün vacibdir. Yaşlı siçanlarda ürək tez-tez diastolik disfunksiya kimi yaşa bağlı problemlər nümayiş etdirir. Alimlər müəyyən ediblər ki, 8 həftəlik SS-31 müalicəsindən sonra yaşlı siçanların ürəyinin diastolik funksiyası xeyli yaxşılaşıb. Bu təkmilləşmə miokard hüceyrələrində mitoxondrial proton sızmasının normallaşması, mitoxondrial ROS səviyyələrinin azalması, ürək zülalının oksidləşmə səviyyəsinin azalması və zülalların tiol-redoks vəziyyətinin daha azalmış vəziyyətə doğru dəyişməsi ilə müşayiət olundu. SS-31 həmçinin miyokard hüceyrələrində cMyBP-C Ser282-nin fosforlaşma səviyyəsini artırdı ki, bu da ürək diastolik funksiyasının yaxşılaşması ilə sıx bağlıdır.

Şəkil 3 Yuxu məhrumiyyətinin səbəb olduğu qocalmış siçanlarda öyrənmə pozğunluğunun qarşısı SS31 ilə alındı.

Damarların qorunması: Yaşlanma zamanı endotel hüceyrələrinin fəaliyyəti pozulur, damarların elastikliyi azalır, ürək-damar xəstəlikləri daha çox baş verir. Yaşlı siçanların beyinlərində hipertoniyaya səbəb olan mikroqanaxma modelində SS-31 ilə müalicə əhəmiyyətli damar qoruyucu təsir göstərir. Hipertansiyonun səbəb olduğu mitoxondrial sərbəst radikalların istehsalını azaldır, damar divarına oksidləşdirici stressin zədələnməsini azaldır, bununla da mikroqanaxmanın başlanmasını əhəmiyyətli dərəcədə gecikdirir və onun hallarını azaldır. Buna görə də, SS-31 qan damarlarının normal quruluşunun və funksiyasının qorunmasında və yaşa bağlı damar xəstəliklərinin qarşısının alınmasında mühüm rol oynayır.

Sinir sisteminə təsirləri

Koqnitiv disfunksiyaların aradan qaldırılması: Yaş artdıqca sinir sisteminin funksiyası getdikcə azalır və yaddaşın pozulması və öyrənmə qabiliyyətinin azalması kimi koqnitiv disfunksiya getdikcə daha qabarıq olur. Mitoxondrial disfunksiya nörodejenerativ xəstəliklərin və idrak disfunksiyasının başlanğıcında və inkişafında mühüm rol oynayır. Yaşlı siçanlarda izofluran tərəfindən törədilən koqnitiv disfunksiya modelində SS-31 mitoxondrial disfunksiyanı bərpa edə, izofluranın səbəb olduğu koqnitiv çatışmazlıqları xilas edə bilər. SS-31 BDNF siqnalının tənzimlənməsini təşviq edir, sinaptofizin, PSD-95 və p-CREB kimi sinaptik plastisiya ilə əlaqəli zülalların aşağı tənzimlənməsini tərsinə çevirir və NR2A, NR2B, CaMKIIα və CaMKIIβ-nı tənzimləyir və bununla da sinaptik plastisiyanı və qoruyucu funksiyanı artırır.

Yuxu çatışmazlığının mənfi təsirlərinin aradan qaldırılması: Yuxusuzluq ümumi stressdir və onun sinir sisteminə mənfi təsirləri yaşla daha qabarıq şəkildə özünü büruzə verir, koqnitiv disfunksiyaya və neyrodegenerativ xəstəliklər riskinin artmasına səbəb olur. 20 aylıq yaşlı siçanlarda SS-31 (3 mq/kq) 4 ardıcıl gün ərzində gündəlik subkutan inyeksiya yolu ilə, son iki gündə 4 saat yuxu məhrumiyyəti ilə tətbiq edilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, SS-31 ilə müalicə olunan yuxusuz siçanların öyrənmə qabiliyyətində heç bir ciddi pozulma müşahidə olunmayıb, beyin mitoxondrial ATP səviyyələri və sinaptik plastisiyanı tənzimləyən zülallar bərpa olunub, həmçinin hipokampusda reaktiv oksigen növlərinin (ROS) və iltihablı sitokinlərin səviyyəsi azalıb. Bu, SS-31-in yaşlı siçanlarda qısamüddətli yuxu məhrumiyyətinin mənfi nevroloji təsirlərini yumşaltmaqda potensial terapevtik faydaları ola biləcəyini göstərir.

Böyrək sisteminə təsiri: Yaşlı siçanların böyrəklərində glomeruloskleroz glomerular epitel hüceyrələrində mitoxondrial zədələnmə ilə əlaqələndirilir. 26 aylıq yaşlı siçanlarda 8 həftəlik SS-31 müalicəsindən sonra SS-31 yaşa bağlı mitoxondrial morfologiyanı yaxşılaşdırdı və glomerulosklerozu yüngülləşdirdi. Xüsusilə, o, qocalma markerlərinin ifadəsini (p16, qocalma ilə əlaqəli β-Gal), apikal epitel hüceyrələrinin sıxlığını artırdı və parietal epitelial hüceyrələrin aktivləşdirilməsinin markerlərinin ifadəsini azaldıb (kollagen IV, pERK1/2 və α-hamar əzələ aktin). SS-31 podosit sıxlığına təsir etməsə də, podositlərin zədələnməsinin (desmin) markerlərini azaldır, sitoskeletal bütövlüyünü yaxşılaşdırır (sinaptofizin) və daha yüksək glomerular endotel hüceyrə sıxlığı (CD31) ilə müşayiət olunurdu. Bu, qısa müddətli SS-31 müalicəsinin də glomerular mitoxondriyaya qoruyucu təsir göstərdiyini və glomerular quruluşu yaxşılaşdırdığını göstərir.

Hüceyrə səviyyəsində təsirlər

Hüceyrə qocalmasının gecikdirilməsi: Hüceyrə təcrübələrində H₂O₂, HEK293T hüceyrələrində stresə bağlı qocalma modelini yaratmaq üçün istifadə edilib, ardınca SS-31 ilə müdaxilə edilib. Nəticələr göstərdi ki, SS-31 qrupunda SA-β-gal müsbət nisbəti əhəmiyyətli dərəcədə azalıb və bu, hüceyrə yaşlanması səviyyələrində azalma olduğunu göstərir. Bundan əlavə, hüceyrədaxili ROS flüoresans intensivliyi azaldı, mitoxondrial membran potensialı artdı və SS-31 qrupunda ATP səviyyələri yüksəldi. Protein immunoblotinq təhlili göstərdi ki, P53, P21 və Asetil-p53 zülallarının ifadə səviyyələri nəzarət qrupu ilə müqayisədə model qrupunda daha yüksək, SS-31 qrupu isə model qrupu ilə müqayisədə azalma göstərib. Əksinə, Sirt1 zülalının ifadə səviyyəsi nəzarət qrupu ilə müqayisədə model qrupunda aşağı, SS-31 qrupu isə model qrupu ilə müqayisədə artım göstərmişdir. Beləliklə, belə nəticəyə gəlmək olar ki, SS-31, mitoxondrial funksiyanı yaxşılaşdırmaq və hüceyrələrdə yaşlanma ilə bağlı zülalların ifadəsini tənzimləməklə HEK293T hüceyrə qocalmasını gecikdirə bilər.

Oksidləşdirici stressin səbəb olduğu hüceyrə zədələnməsinə qarşı qorunma: ARPE-19 hüceyrələrinin H₂O₂ səbəb olduğu oksidləşdirici stress zədələnməsi modelində SS-31 ilə müalicə hüceyrənin sağ qalma dərəcəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı, hüceyrədaxili ROS səviyyələrini azaldıb, mitoxondrial membran potensialı azalmış hüceyrələrin nisbətini azaltdı (hüceyrə pozitivlik dərəcəsini nəzərəçarpacaq dərəcədə aşağı saldı). ölüm) və RIP3 protein ifadəsinin tənzimlənməsini əhəmiyyətli dərəcədə zəiflətdi. Bu nəticələr göstərir ki, SS-31 ARPE-19 hüceyrələrində H₂O₂ səbəb olduğu oksidləşdirici stress zədələnməsinə qarşı əhəmiyyətli qoruyucu təsirə malikdir və bu, yaşa bağlı zərərin qarşısını almağa kömək edə bilər.

Nəticə

Mitoxondrial hədəflənmiş peptid SS-31 yaşlanma əleyhinə kömək edir. Mitoxondrial funksiyaya dair çoxşaxəli tənzimləmə mexanizmlərindən tutmuş müxtəlif sistem və hüceyrə səviyyələrində əhəmiyyətli qocalma əleyhinə təsirlərinə qədər o, mühüm yaşlanma əleyhinə strategiya kimi potensial nümayiş etdirir.

Mənbələr

[1] Patai R, Patel K, Csik B və s. Yaşlanma, mitoxondrial disfunksiya və serebral mikrohemorajiyalar: SS-31-in (elamipretid) preklinik qiymətləndirilməsi və serebromikrovaskulyar mühafizə terapevtik skrininqi üçün yüksək məhsuldarlıqlı maşın öyrənməsi ilə idarə olunan görüntüləmə boru kəmərinin inkişafı [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.

[2] Firon G, Kamat V, Kannan S və b. Mitoxondriyal hədəflənmiş peptid elamipretid (SS-31) adenin nukleotid translokatoru (ANT) [J] vasitəsilə qəbulu artıraraq yaşlı mitoxondriyada ADP həssaslığını yaxşılaşdırır. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.

[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Mitoxondrial funksiyanın gec bərpası köhnə siçanlarda [J] ürək disfunksiyasını bərpa edir. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.

[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Yaşlanan siçanlarda qısa müddətli yuxu məhrumiyyətinin mənfi nevroloji təsirlərinin qarşısı SS31 peptidi [J] tərəfindən alınır. Saatlar və Yuxu, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.

[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Mitoxondrial hədəflənmiş peptid, SS-31, yaşlı [J] siçanlarında glomerular arxitekturanı yaxşılaşdırır. Böyrək Beynəlxalq, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.

[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF yolu SS-31-in qocalmış siçanlarda [J] izofluranın səbəb olduğu bilişsel çatışmazlıqlara qoruyucu təsirində iştirak edir. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.

Məhsul yalnız tədqiqat istifadəsi üçün mövcuddur: