Аутор Цоцер Пептидес 
пре 1 месец
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
Пептид СС-31 усмерен на митохондрије, такође познат као еламипретид, је пептид малих молекула са специфичном функционалношћу циљања на митохондрије. Последњих година, како се истраживања механизама старења продубљују, критична улога митохондријалне дисфункције у процесу старења постаје све очигледнија. СС-31, са својим јединственим својствима циљања митохондрија и способношћу да регулише митохондријалну функцију, обећава примену против старења.
Слика 1 Респирација и мембрански потенцијални одговор на АДП стимулацију у изолованим мишићним митохондријама захтевају додатни цитокром ц и хексокиназу. АДП/АТП транспортни пут и везивање ЕЛАМ-а за АТП синтазу и АНТ.
И. Преглед односа митохондрија и старења
Митохондрије, као електрана ћелије, одговорне су за синтезу већине АТП-а унутар ћелије и такође су укључене у различите метаболичке регулације и процесе трансдукције сигнала. Како старост расте, митохондријална функција постепено опада, што је један од кључних маркера старења. Митохондријална дисфункција се манифестује на више начина, укључујући акумулацију мутација у митохондријској ДНК (мтДНК), смањену активност комплекса митохондријалног респираторног ланца, што доводи до недовољне производње енергије; повећана производња реактивних врста кисеоника (РОС) од стране митохондрија, изазивајући оштећење оксидативним стресом, што даље ремети интрацелуларне биомолекуле као што су протеини, липиди и нуклеинске киселине, убрзавајући ћелијско старење и смрт. Абнормална митохондријална функција такође ремети интрацелуларну хомеостазу калцијума, ометајући нормалне ћелијске физиолошке функције. Ове промене делују једна на другу, формирајући зачарани круг који заједно покреће процес старења.
ИИ. Механизам дејства СС-31
Побољшање митохондријалног енергетског метаболизма
Повећање осетљивости на АДП: Током старења, митохондријална осетљивост на АДП се смањује, смањујући ефикасност синтезе АТП-а. Студије показују да СС-31 може директно да се веже за митохондријски АДП транспортер АНТ, повећавајући АНТ узимање АДП-а, чиме се повећава осетљивост митохондрија на АДП. У остарелим мишићним митохондријама, третман са СС-31 је повећао унос АДП преко АНТ, чиме је побољшао митохондријално дисање под АДП стимулацијом, повећао производњу АТП-а и побољшао метаболизам енергије у остарелим мишићним митохондријама.
Регулација комплекса митохондријалног респираторног ланца: Комплекси митохондријалног респираторног ланца су кључне компоненте производње енергије митохондрија. Током старења, активност комплекса респираторног ланца често се смањује. СС-31 може одржати или побољшати активност комплекса респираторног ланца стабилизацијом њиховог структурног интегритета или регулацијом експресије сродних протеина. Претходне студије су приметиле да се у моделима митохондријалне дисфункције повезаних са старењем, активност комплекса респираторног ланца обнавља након третмана СС-31, што указује на његов позитиван регулаторни ефекат на митохондријски респираторни ланац.
Слика 2 Третман СС-31 преокреће фенотипове старења срца
Смањење оштећења од оксидативног стреса
Смањење производње РОС: Митохондрије су један од примарних извора РОС унутар ћелија, а производња РОС се повећава у митохондријима током старења. СС-31 може смањити производњу РОС-а на више путева. Побољшава енергетски метаболизам митохондрија, чинећи митохондријални ланац транспорта електрона ефикаснијим и смањујући цурење електрона, чиме се смањује производња РОС. СС-31 може директно да делује на митохондријалну мембрану, мењајући њена физичка својства, смањујући места оксидативног оштећења на мембрани и инхибирајући производњу РОС. У срчаним ћелијама остарелих мишева, третман са СС-31 значајно је смањио нивое РОС у митохондријима, што указује на његову ефикасност у смањењу производње РОС.
Регулација система антиоксидативних ензима: Ћелије садрже антиоксидативни ензимски систем, укључујући супероксид дисмутазу (СОД), каталазу (ЦАТ) и глутатион пероксидазу (ГСХ-Пк), који су одговорни за уклањање РОС. Истраживања сугеришу да СС-31 може побољшати ћелијске антиоксидативне одбрамбене способности тако што регулише експресију или активност ових антиоксидативних ензима. У одређеним ћелијским моделима, третман са СС-31 је резултирао значајним повећањем активности СОД и ГСХ-Пк, помажући у благовременом уклањању вишка РОС унутар ћелија и ублажавању оштећења изазваних оксидативним стресом.
Одржавање стабилности митохондријалне мембране
Везивање за фосфолипиде митохондријалне мембране: СС-31 има јединствену структуру која му омогућава да се првенствено везује за регионе митохондријалне мембране богате фосфатидилсерином. Фосфатидилсерин је фосфолипид специфичан за митохондријалну мембрану и кључан је за одржавање структурног и функционалног интегритета митохондријалне мембране. Током старења, фосфатидилсерин је подложан оксидативном оштећењу, што доводи до абнормалности у структури и функцији митохондријалне мембране. Након везивања за фосфатидилсерин, СС-31 може да заштити фосфатидилсерин од оксидације док стабилизује структуру митохондријалне мембране, спречавајући смањење потенцијала митохондријалне мембране и отварање прелазних пора митохондријалне пермеабилности (мПТП). Експерименти ин витро су показали да СС-31 ефикасно инхибира смањење потенцијала митохондријалне мембране изазвано оксидативним стресом и отварање мПТП, чиме одржава стабилност митохондријалне мембране.
Регулација протеина повезаних са мембраном: Митохондријална мембрана садржи различите протеине укључене у транспорт митохондријалног материјала, енергетски метаболизам и процесе трансдукције сигнала. СС-31 може индиректно утицати на стабилност митохондријалне мембране регулацијом активности или експресије ових протеина повезаних са мембраном. Може да регулише функцију ањонских канала зависних од напона (ВДАЦ), који су важни протеини канала на спољашњој митохондријалној мембрани и играју кључну улогу у одржавању размене материјала и преноса сигнала између митохондрија и цитоплазме. СС-31 регулација ВДАЦ-а помаже у одржавању нормалне функције и стабилности митохондријалне мембране.
ИИИ. Специфични ефекти СС-31 у борби против старења
Ефекти на кардиоваскуларни систем
Побољшање срчане функције: Срце је орган који захтева високу енергију, а митохондријална функција је критична за срчану функцију. Код старијих мишева, срце често показује проблеме везане за узраст, као што је дијастолна дисфункција. Научници су открили да је након 8 недеља лечења СС-31, дијастолна функција срца старијих мишева значајно побољшана. Ово побољшање је праћено нормализацијом цурења митохондријалног протона у ћелијама миокарда, смањеним нивоима РОС у митохондријима, смањеним нивоима оксидације срчаних протеина и померањем тиол редокс стања протеина ка смањеном стању. СС-31 је такође повећао ниво фосфорилације цМиБП-Ц Сер282 у ћелијама миокарда, што је уско повезано са побољшаном дијастолном функцијом срца.
Слика 3 Оштећење у учењу код старијих мишева изазвано депривацијом сна је спречено са СС31.
Васкуларна заштита: Током старења, функција ендотелних ћелија је поремећена, васкуларна еластичност се смањује и већа је вероватноћа да ће доћи до кардиоваскуларних болести. У моделу микрокрварења изазваног хипертензијом у мозгу остарелих мишева, третман са СС-31 показује значајне васкуларне заштитне ефекте. Смањује производњу слободних радикала у митохондријима изазвану хипертензијом, ублажава оштећење васкуларног зида оксидативним стресом, чиме значајно одлаже почетак микрокрварења и смањује његову инциденцу. Због тога СС-31 игра важну улогу у одржавању нормалне структуре и функције крвних судова и превенцији васкуларних болести повезаних са старењем.
Ефекти на нервни систем
Ублажавање когнитивне дисфункције: Како старост расте, функција нервног система постепено опада, а когнитивна дисфункција као што је оштећење памћења и смањена способност учења постаје све израженија. Митохондријална дисфункција игра кључну улогу у настанку и напредовању неуродегенеративних болести и когнитивне дисфункције. У моделу когнитивне дисфункције изазване изофлураном код старијих мишева, СС-31 може преокренути митохондријалну дисфункцију, спасити когнитивне дефиците изазване изофлураном. СС-31 промовише регулацију БДНФ сигнализације, преокреће регулацију синаптичке пластичности повезаних протеина као што су синаптофизин, ПСД-95 и п-ЦРЕБ, и појачава НР2А, НР2Б, ЦаМКИИα и ЦаМКИИβ, чиме се побољшава синаптичка пластичност и штити ког.
Ублажавање негативних ефеката недостатка сна: Недостатак сна је чест стресор, а његови негативни ефекти на нервни систем постају све израженији са годинама, што доводи до когнитивне дисфункције и повећаног ризика од неуродегенеративних болести. Код мишева старих 20 месеци, СС-31 (3 мг/кг) је даван путем супкутане ињекције дневно током 4 узастопна дана, са 4 сата лишавања сна у последња два дана. Резултати су показали да мишеви лишени сна третирани СС-31 нису показали значајно оштећење способности учења, са обновљеним нивоима митохондријалног АТП у мозгу и протеинима који регулишу синаптичку пластичност, као и смањеним нивоима реактивних врста кисеоника (РОС) и инфламаторних цитокина у хипокампусу. Ово сугерише да СС-31 може имати потенцијалне терапеутске користи у ублажавању штетних неуролошких ефеката краткотрајне депривације сна код старијих мишева.
Ефекти на бубрежни систем: У бубрезима старијих мишева, гломерулосклероза је повезана са оштећењем митохондрија у гломеруларним епителним ћелијама. После 8 недеља лечења СС-31 код мишева старих 26 месеци, СС-31 је побољшао морфологију митохондрија у вези са узрастом и ублажио гломерулосклерозу. Конкретно, смањио је експресију маркера старења (п16, β-Гал повезан са старењем), повећао густину апикалних епителних ћелија и смањио експресију маркера активације паријеталних епителних ћелија (колаген ИВ, пЕРК1/2 и α-актин глатких мишића). Иако СС-31 није утицао на густину подоцита, смањио је маркере оштећења подоцита (десмин), побољшао интегритет цитоскелета (синаптофизин) и био је праћен већом густином гломеруларних ендотелних ћелија (ЦД31). Ово сугерише да краткотрајно лечење СС-31 такође има заштитни ефекат на гломеруларне митохондрије и побољшава структуру гломерула.
Ефекти на ћелијском нивоу
Одлагање ћелијског старења: У експериментима са ћелијама, Х₂О₂ је коришћен да индукује модел старења изазваног стресом у ћелијама ХЕК293Т, након чега је уследила интервенција са СС-31. Резултати су показали да је позитивна стопа СА-β-гал значајно смањена у групи СС-31, што указује на смањење нивоа ћелијског старења. Поред тога, интрацелуларни интензитет флуоресценције РОС се смањио, потенцијал митохондријалне мембране се повећао, а нивои АТП-а су порасли у групи СС-31. Имуноблотинг анализа протеина је открила да су нивои експресије протеина П53, П21 и ацетил-п53 били виши у моделној групи у поређењу са контролном групом, док је група СС-31 показала смањење у поређењу са моделном групом. Насупрот томе, ниво експресије Сирт1 протеина био је нижи у моделној групи у поређењу са контролном групом, док је група СС-31 показала повећање у поређењу са моделном групом. Дакле, може се закључити да СС-31 може одложити старење ћелија ХЕК293Т побољшањем митохондријалне функције и регулацијом експресије протеина повезаних са старењем унутар ћелија.
Заштита од ћелијског оштећења изазваног оксидативним стресом: У моделу оштећења ћелија АРПЕ-19 изазваног оксидативним стресом изазваним Х2О₂, третман са СС-31 значајно је повећао стопу преживљавања ћелија, смањио интрацелуларне нивое РОС, смањио удео ћелија са смањеним потенцијалом митохондријалне мембране, значајно смањио позитивност ћелијске смрти (изузетно смањена стопа смрти) ослабио је повећање експресије РИП3 протеина. Ови резултати указују да СС-31 има значајан заштитни ефекат против оштећења изазваног оксидативним стресом у ћелијама АРПЕ-19, што може помоћи у сузбијању оштећења повезаних са старењем.
Закључак
Пептид СС-31 усмерен на митохондрије доприноси спречавању старења. Од својих вишеструких регулаторних механизама на митохондријалну функцију до његових значајних ефеката против старења на различитим системским и ћелијским нивоима, показује потенцијал као важну стратегију против старења.
Извори
[1] Патаи Р, Пател К, Цсик Б, ет ал. Старење, митохондријална дисфункција и церебралне микрохеморагије: претклиничка процена СС-31 (еламипретида) и развој цевовода за снимање вођеног машинским учењем високе пропусности за терапијски скрининг церебромикроваскуларне заштите [Ј]. Геросциенце, 2025.ДОИ:10.1007/с11357-025-01634-5.
[2] Фараон Г, Камат В, Каннан С, ет ал. Митохондријски циљани пептид еламипретид (СС-31) побољшава осетљивост на АДП у старим митохондријама повећањем уноса преко аденин нуклеотидног транслокатора (АНТ)[Ј]. Геросциенце, 2023,45(6):3529-3548.ДОИ:10.1007/с11357-023-00861-и.
[3] Цхиао ИА, Зханг Х, Свеетвине М, ет ал. Касно обнављање митохондријалне функције преокреће срчану дисфункцију код старих мишева [Ј]. Елифе, 2020,9.ДОИ:10.7554/еЛифе.55513.
[1] Ву Ј, Доу И, Ладигес В Ц. Нежељени неуролошки ефекти краткотрајне депривације сна код старијих мишева су спречени СС31 пептидом [Ј]. Цлоцкс & Слееп, 2020, 2(3):325-333.ДОИ:10.3390/цлоцксслееп2030024.
[4] Свеетвине МТ, Пиппин ЈВ, Енг ДГ, ет ал. Пептид циљани на митохондрије, СС-31, побољшава гломеруларну архитектуру код мишева у поодмаклој доби [Ј]. Киднеи Интернатионал, 2017,91(5):1126-1145.ДОИ:10.1016/ј.кинт.2016.10.036.
[5] Ву Ј, Зханг М, Ли Х, ет ал. БДНФ пут је укључен у заштитне ефекте СС-31 на когнитивне дефиците изазване изофлураном код старијих мишева [Ј]. Бихевиорално истраживање мозга, 2016,305:115-121.ДОИ:10.1016/ј.ббр.2016.02.036.
Производ доступан само за истраживачку употребу:
