De Cocer Peptides 
acum 1 lună
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Peptida țintită mitocondriilor SS-31, cunoscută și sub numele de elamipretidă, este o peptidă cu molecule mici, cu funcționalitate specifică de direcționare a mitocondriilor. În ultimii ani, pe măsură ce cercetările asupra mecanismelor îmbătrânirii s-au aprofundat, rolul critic al disfuncției mitocondriale în procesul de îmbătrânire a devenit din ce în ce mai evident. SS-31, cu proprietățile sale unice de direcționare mitocondrială și capacitatea de a regla funcția mitocondrială, este promițător pentru aplicațiile anti-îmbătrânire.
Figura 1 Respirația și răspunsul potențial al membranei la stimularea ADP în mitocondriile musculare izolate necesită citocrom c suplimentar și clemă de hexokinază. Calea de transport ADP/ATP și legarea ELAM la ATP Sintaza și ANT.
I. Privire de ansamblu asupra relației dintre mitocondrii și îmbătrânire
Mitocondriile, ca centrală a celulei, sunt responsabile pentru sintetizarea majorității ATP din celulă și sunt, de asemenea, implicate în diferite procese de reglare metabolică și de transducție a semnalului. Pe măsură ce vârsta crește, funcția mitocondrială scade treptat, care este unul dintre markerii cheie ai îmbătrânirii. Disfuncția mitocondrială se manifestă în multiple moduri, inclusiv acumularea de mutații în ADN-ul mitocondrial (mtDNA), activitatea redusă a complexelor lanțului respirator mitocondrial, ducând la o producție insuficientă de energie; producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) de către mitocondrii, declanșând deteriorarea stresului oxidativ, care perturbă și mai mult biomoleculele intracelulare, cum ar fi proteinele, lipidele și acizii nucleici, accelerând îmbătrânirea celulară și moartea. Funcția mitocondrială anormală perturbă, de asemenea, homeostazia calciului intracelular, interferând cu funcțiile fiziologice celulare normale. Aceste schimbări interacționează între ele, formând un cerc vicios care conduce în mod colectiv procesul de îmbătrânire.
II. Mecanismul de acțiune al SS-31
Îmbunătățirea metabolismului energetic mitocondrial
Creșterea sensibilității ADP: în timpul îmbătrânirii, sensibilitatea mitocondrială la ADP scade, afectând eficiența sintezei ATP. Studiile indică faptul că SS-31 se poate lega direct de transportorul ADP mitocondrial ANT, crescând absorbția de ADP de către ANT, sporind astfel sensibilitatea mitocondrială la ADP. În mitocondriile musculare în vârstă, tratamentul cu SS-31 a crescut absorbția de ADP prin ANT, îmbunătățind astfel respirația mitocondrială sub stimularea ADP, crescând producția de ATP și îmbunătățind metabolismul energetic în mitocondriile musculare îmbătrânite.
Reglarea complexelor lanțului respirator mitocondrial: complexele lanțului respirator mitocondrial sunt componente cheie ale producției de energie mitocondrială. În timpul îmbătrânirii, activitatea complexelor lanțului respirator scade adesea. SS-31 poate menține sau îmbunătăți activitatea complexelor lanțului respirator prin stabilizarea integrității lor structurale sau prin reglarea expresiei proteinelor înrudite. Studiile anterioare au observat că în modelele de disfuncție mitocondrială legate de îmbătrânire, activitatea complexelor lanțului respirator este restabilită după tratamentul SS-31, sugerând efectul său de reglare pozitiv asupra lanțului respirator mitocondrial.
Figura 2 Tratamentul SS-31 inversează fenotipurile de îmbătrânire cardiacă
Reducerea daunelor de stres oxidativ
Reducerea producției de ROS: mitocondriile sunt una dintre sursele primare de ROS în celule, iar producția de ROS crește în mitocondrii în timpul îmbătrânirii. SS-31 poate reduce producția de ROS prin mai multe căi. Îmbunătățește metabolismul energetic mitocondrial, făcând lanțul de transport de electroni mitocondrial mai eficient și reducând scurgerea de electroni, scăzând astfel producția de ROS. SS-31 poate acționa direct asupra membranei mitocondriale, modificându-i proprietățile fizice, reducând locurile de deteriorare oxidativă de pe membrană și inhibând producția de ROS. În celulele cardiace de la șoareci în vârstă, tratamentul cu SS-31 a redus semnificativ nivelurile mitocondriale de ROS, indicând eficacitatea acestuia în reducerea producției de ROS.
Reglarea sistemului enzimatic antioxidant: Celulele conțin un sistem enzimatic antioxidant, inclusiv superoxid dismutază (SOD), catalază (CAT) și glutation peroxidază (GSH-Px), care sunt responsabile pentru eliminarea ROS. Cercetările sugerează că SS-31 poate îmbunătăți capacitățile de apărare antioxidantă celulară prin reglarea în creștere a expresiei sau activității acestor enzime antioxidante. În anumite modele celulare, tratamentul cu SS-31 a dus la o creștere semnificativă a activității SOD și GSH-Px, ajutând la eliminarea în timp util a excesului de ROS în interiorul celulelor și atenuând daunele induse de stresul oxidativ.
Menținerea stabilității membranei mitocondriale
Legarea la fosfolipidele membranei mitocondriale: SS-31 are o structură unică care îi permite să se lege preferenţial de regiunile membranei mitocondriale bogate în fosfatidilserina. Fosfatidilserina este o fosfolipidă specifică membranei mitocondriale și este crucială pentru menținerea integrității structurale și funcționale a membranei mitocondriale. În timpul îmbătrânirii, fosfatidilserina este susceptibilă la deteriorarea oxidativă, ceea ce duce la anomalii în structura și funcția membranei mitocondriale. După legarea de fosfatidilserina, SS-31 poate proteja fosfatidilserina de oxidare în timp ce stabilizează structura membranei mitocondriale, prevenind scăderea potențialului membranei mitocondriale și deschiderea porului de tranziție a permeabilității mitocondriale (mPTP). Experimentele in vitro au arătat că SS-31 inhibă eficient scăderile induse de stresul oxidativ ale potențialului membranei mitocondriale și deschiderea mPTP, menținând astfel stabilitatea membranei mitocondriale.
Reglarea proteinelor asociate membranei: membrana mitocondrială conține diverse proteine implicate în transportul materialului mitocondrial, metabolismul energetic și procesele de transducție a semnalului. SS-31 poate influența indirect stabilitatea membranei mitocondriale prin reglarea activității sau expresiei acestor proteine asociate membranei. Poate regla funcția canalelor anionice dependente de voltaj (VDAC), care sunt proteine canale importante pe membrana mitocondrială exterioară și joacă un rol cheie în menținerea schimbului de materiale și a transmiterii semnalului între mitocondrii și citoplasmă. Reglarea VDAC de către SS-31 ajută la menținerea funcției și stabilității normale a membranei mitocondriale.
III. Efectele specifice ale SS-31 în anti-îmbătrânire
Efecte asupra sistemului cardiovascular
Îmbunătățirea funcției cardiace: inima este un organ cu cerere mare de energie, iar funcția mitocondrială este critică pentru funcția cardiacă. La șoarecii în vârstă, inima prezintă adesea probleme legate de vârstă, cum ar fi disfuncția diastolică. Oamenii de știință au descoperit că, după 8 săptămâni de tratament cu SS-31, funcția diastolică a inimii șoarecilor în vârstă a fost îmbunătățită semnificativ. Această îmbunătățire a fost însoțită de normalizarea scurgerii de protoni mitocondriali în celulele miocardice, niveluri reduse de ROS mitocondriale, niveluri scăzute de oxidare a proteinelor cardiace și o schimbare a stării tiol redox a proteinelor către o stare mai redusă. SS-31 a crescut, de asemenea, nivelul de fosforilare al cMyBP-C Ser282 în celulele miocardice, care este strâns asociat cu funcția diastolică cardiacă îmbunătățită.
Figura 3 Deficiența de învățare la șoarecii în vârstă indusă de privarea de somn a fost prevenită cu SS31.
Protecția vasculară: În timpul îmbătrânirii, funcția celulelor endoteliale este afectată, elasticitatea vasculară scade și bolile cardiovasculare sunt mai probabil să apară. Într-un model de microsângerare indusă de hipertensiune arterială în creierul șoarecilor în vârstă, tratamentul cu SS-31 prezintă efecte de protecție vasculare semnificative. Reduce producția de radicali liberi mitocondriali indusă de hipertensiune arterială, atenuează deteriorarea stresului oxidativ asupra peretelui vascular, întârziind astfel în mod semnificativ apariția microsângerării și reducând incidența acesteia. Prin urmare, SS-31 joacă un rol important în menținerea structurii și funcției normale a vaselor de sânge și în prevenirea bolilor vasculare legate de vârstă.
Efecte asupra sistemului nervos
Atenuarea disfuncției cognitive: pe măsură ce vârsta crește, funcția sistemului nervos scade treptat, iar disfuncția cognitivă, cum ar fi afectarea memoriei și capacitatea redusă de învățare, devin din ce în ce mai importante. Disfuncția mitocondrială joacă un rol crucial în apariția și progresia bolilor neurodegenerative și a disfuncției cognitive. Într-un model de disfuncție cognitivă indusă de izofluran la șoarecii în vârstă, SS-31 poate inversa disfuncția mitocondrială, salva deficitele cognitive induse de izofluran. SS-31 promovează reglarea semnalizării BDNF, inversează reglarea în jos a proteinelor legate de plasticitatea sinaptică, cum ar fi sinaptofizina, PSD-95 și p-CREB și reglează în sus NR2A, NR2B, CaMKIIα și CaMKIIβ, îmbunătățind astfel plasticitatea sinaptică și protejând funcția cognitivă.
Atenuarea efectelor negative ale privării de somn: privarea de somn este un factor de stres comun, iar efectele sale negative asupra sistemului nervos devin mai pronunțate odată cu vârsta, ducând la disfuncții cognitive și la creșterea riscului de boli neurodegenerative. La șoarecii în vârstă de 20 de luni, SS-31 (3 mg/kg) a fost administrat prin injecție subcutanată zilnic timp de 4 zile consecutive, cu 4 ore de privare de somn în ultimele două zile. Rezultatele au arătat că șoarecii lipsiți de somn tratați cu SS-31 nu au prezentat nicio afectare semnificativă a capacității de învățare, cu niveluri de ATP mitocondriale ale creierului restaurate și proteine de reglare a plasticității sinaptice, precum și niveluri reduse de specii reactive de oxigen (ROS) și citokine inflamatorii în hipocamp. Acest lucru sugerează că SS-31 poate avea potențiale beneficii terapeutice în atenuarea efectelor neurologice adverse ale privării de somn pe termen scurt la șoarecii în vârstă.
Efecte asupra sistemului renal: La rinichii șoarecilor în vârstă, glomeruloscleroza este asociată cu leziuni mitocondriale în celulele epiteliale glomerulare. După 8 săptămâni de tratament cu SS-31 la șoareci în vârstă de 26 de luni, SS-31 a îmbunătățit morfologia mitocondrială legată de vârstă și a atenuat glomeruloscleroza. Mai exact, a redus expresia markerilor de îmbătrânire (p16, β-Gal asociată îmbătrânirii), a crescut densitatea celulelor epiteliale apicale și a scăzut expresia markerilor de activare a celulelor epiteliale parietale (colagen IV, pERK1/2 și actină a mușchilor netezi). Deși SS-31 nu a afectat densitatea podocitelor, a redus markerii leziunii podocitelor (desmin), a îmbunătățit integritatea citoscheletică (sinaptofizina) și a fost însoțit de o densitate mai mare a celulelor endoteliale glomerulare (CD31). Acest lucru sugerează că tratamentul pe termen scurt cu SS-31 are, de asemenea, un efect protector asupra mitocondriilor glomerulare și îmbunătățește structura glomerulară.
Efecte la nivel celular
Întârzierea îmbătrânirii celulare: în experimentele cu celule, H₂O₂ a fost utilizat pentru a induce un model de îmbătrânire indusă de stres în celulele HEK293T, urmat de intervenția cu SS-31. Rezultatele au arătat că rata pozitivă a SA-β-gal a fost redusă semnificativ în grupul SS-31, indicând o scădere a nivelurilor de îmbătrânire celulară. În plus, intensitatea fluorescenței ROS intracelulare a scăzut, potențialul membranei mitocondriale a crescut și nivelurile de ATP au crescut în grupul SS-31. Analiza imunoblotării proteinelor a arătat că nivelurile de expresie ale proteinelor P53, P21 și Acetil-p53 au fost mai mari în grupul model comparativ cu grupul de control, în timp ce grupul SS-31 a arătat o scădere în comparație cu grupul model. În schimb, nivelul de expresie al proteinei Sirt1 a fost mai scăzut în grupul model comparativ cu grupul de control, în timp ce grupul SS-31 a arătat o creștere în comparație cu grupul model. Astfel, se poate concluziona că SS-31 poate întârzia îmbătrânirea celulelor HEK293T prin îmbunătățirea funcției mitocondriale și prin reglarea expresiei proteinelor legate de îmbătrânire în celule.
Protecție împotriva daunelor celulare induse de stresul oxidativ: în modelul de deteriorare a stresului oxidativ indus de H₂O₂ al celulelor ARPE-19, tratamentul cu SS-31 a crescut semnificativ rata de supraviețuire a celulelor, a redus nivelurile intracelulare de ROS, a scăzut proporția de celule cu potențial redus de membrană mitocondrială, a scăzut semnificativ pozitivitatea PI și a atenuat rata de moarte celulară semnificativă Expresia proteinei RIP3. Aceste rezultate indică faptul că SS-31 are un efect protector semnificativ împotriva daunelor cauzate de stresul oxidativ indus de H₂O₂ în celulele ARPE-19, ceea ce poate ajuta la contracararea daunelor legate de vârstă.
Concluzie
Peptida mitocondrială țintită SS-31 contribuie la anti-îmbătrânire. De la mecanismele sale de reglare cu mai multe fațete asupra funcției mitocondriale până la efectele sale semnificative anti-îmbătrânire la diferite niveluri sistemice și celulare, demonstrează potențialul ca o strategie anti-îmbătrânire importantă.
Surse
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Îmbătrânirea, disfuncția mitocondrială și microhemoragiile cerebrale: o evaluare preclinică a SS-31 (elamipretidă) și dezvoltarea unei conducte de imagistică de mare randament bazată pe învățarea automată pentru screeningul terapeutic al protecției cerebromicrovasculare [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraonul G, Kamat V, Kannan S și colab. Peptida țintită mitocondrial elamipretida (SS-31) îmbunătățește sensibilitatea ADP în mitocondriile îmbătrânite prin creșterea absorbției prin translocatorul de nucleotide de adenină (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M și colab. Restaurarea la sfârșitul vieții a funcției mitocondriale inversează disfuncția cardiacă la șoarecii bătrâni [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Efectele adverse neurologice ale lipsei de somn pe termen scurt la șoarecii în vârstă sunt prevenite de peptida SS31[J]. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clocksleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG și colab. Peptida țintită mitocondrială, SS-31, îmbunătățește arhitectura glomerulară la șoarecii de vârstă înaintată [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H și colab. Calea BDNF este implicată în efectele protectoare ale SS-31 asupra deficitelor cognitive induse de izofluran la șoarecii în vârstă [J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produs disponibil numai pentru cercetare:
