מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
פפטיד ממוקד מיטוכונדריה SS-31, הידוע גם בשם elamipretide, הוא פפטיד בעל מולקולה קטנה עם פונקציונליות ספציפית של מיקוד למיטוכונדריה. בשנים האחרונות, ככל שהעמיק המחקר על מנגנוני ההזדקנות, התפקיד הקריטי של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה בתהליך ההזדקנות נעשה ברור יותר ויותר. SS-31, עם תכונות המיטוכונדריאליות הייחודיות שלו ויכולתו לווסת את תפקוד המיטוכונדריאלי, טומנת בחובה הבטחה ליישומי אנטי אייג'ינג.
איור 1 איור 1 תגובת נשימה ותגובה פוטנציאלית של הממברנה לגירוי ADP במיטוכונדריות שרירים מבודדות דורשות ציטוכרום c משלים ומהדק הקוסקינאז. מסלול תחבורה ADP/ATP וקשירה של ELAM ל-ATP Synthase ו-ANT.
I. סקירה כללית של הקשר בין מיטוכונדריה להזדקנות
המיטוכונדריה, כמרכז הכוח של התא, אחראיות לסנתזת רוב ה-ATP בתוך התא, ומעורבות גם בתהליכי ויסות מטבולי והעברת אותות שונים. ככל שהגיל עולה, תפקוד המיטוכונדריאלי יורד בהדרגה, שהוא אחד מסמני ההזדקנות העיקריים. תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי מתבטא במספר דרכים, כולל הצטברות של מוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA), פעילות מופחתת של קומפלקסים של שרשרת נשימה מיטוכונדריאלית, המובילה לייצור אנרגיה לא מספק; ייצור מוגבר של מיני חמצן תגובתיים (ROS) על ידי מיטוכונדריה, גורם לפגיעה בלחץ חמצוני, אשר משבש עוד יותר ביומולקולות תוך-תאיות כגון חלבונים, שומנים וחומצות גרעין, ומאיץ את ההזדקנות התאית ומוות. תפקוד לא תקין של המיטוכונדריה גם משבש את ההומאוסטזיס התוך תאי של סידן, ומפריע לתפקודים פיזיולוגיים תקינים של התא. שינויים אלה מקיימים אינטראקציה זה עם זה, ויוצרים מעגל קסמים המניע ביחד את תהליך ההזדקנות.
II. מנגנון הפעולה של SS-31
שיפור חילוף החומרים באנרגיה מיטוכונדריאלית
שיפור רגישות ADP: במהלך ההזדקנות, הרגישות המיטוכונדריאלית ל-ADP פוחתת, ופוגעת ביעילות סינתזת ATP. מחקרים מצביעים על כך ש-SS-31 יכול להיקשר ישירות לטרנספורטר המיטוכונדריאלי ADP ANT, להגביר את קליטת ADP של ANT, ובכך להגביר את הרגישות המיטוכונדריאלית ל-ADP. במיטוכונדריות שרירים מיושנות, טיפול ב-SS-31 הגביר את ספיגת ה-ADP באמצעות ANT, ובכך הגביר את הנשימה המיטוכונדריאלית תחת גירוי ADP, הגברת ייצור ה-ATP ושיפור חילוף החומרים האנרגטי במיטוכונדריות השרירים המבוגרות.
ויסות של קומפלקסים של שרשרת נשימה מיטוכונדריאלית: קומפלקסים של שרשרת נשימה מיטוכונדריאלית הם מרכיבי מפתח של ייצור אנרגיה מיטוכונדריה. במהלך ההזדקנות, הפעילות של קומפלקסים של שרשרת נשימה פוחתת לעתים קרובות. SS-31 עשוי לשמר או לשפר את הפעילות של קומפלקסים של שרשרת נשימה על ידי ייצוב שלמותם המבנית או ויסות הביטוי של חלבונים קשורים. מחקרים קודמים הבחינו כי במודלים של הפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי הקשורים להזדקנות, הפעילות של קומפלקסים של שרשרת הנשימה משוחזרת לאחר טיפול ב-SS-31, דבר המצביע על השפעתו הרגולטורית החיובית על שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית.
איור 2 טיפול ב-SS-31 הופך את הפנוטיפים של הזדקנות הלב
הפחתת נזקי עקה חמצונית
הפחתת ייצור ROS: מיטוכונדריה הן אחד המקורות העיקריים של ROS בתוך תאים, וייצור ROS עולה במיטוכונדריה במהלך ההזדקנות. SS-31 יכול להפחית את ייצור ROS דרך מספר מסלולים. זה משפר את חילוף החומרים באנרגיה המיטוכונדריאלית, מה שהופך את שרשרת העברת האלקטרונים המיטוכונדריאלית ליעילה יותר ומפחית את דליפת האלקטרונים, ובכך מוריד את ייצור ROS. SS-31 עשוי לפעול ישירות על הממברנה המיטוכונדריאלית, לשנות את התכונות הפיזיקליות שלו, להפחית אתרי נזק חמצוני על הממברנה, ולעכב ייצור ROS. בתאי לב של עכברים מבוגרים, טיפול ב-SS-31 הפחית משמעותית את רמות ROS המיטוכונדריאליות, מה שמעיד על יעילותו בהפחתת ייצור ROS.
ויסות מערכת האנזים נוגדי החמצון: תאים מכילים מערכת אנזימים נוגדת חמצון, לרבות סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), קטלאז (CAT) וגלוטתיון פרוקסידאז (GSH-Px), האחראים לניקוי ROS. מחקרים מראים ש-SS-31 עשוי לשפר את יכולות ההגנה של נוגדי חמצון סלולריים על ידי הגברת הביטוי או הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון אלה. במודלים תאיים מסוימים, טיפול ב-SS-31 הביא לעלייה משמעותית בפעילות של SOD ו-GSH-Px, מסייע בפינוי בזמן של עודף ROS בתוך התאים והקל על נזק שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני.
שמירה על יציבות הממברנה המיטוכונדריאלית
קשירה לפוספוליפידים של הממברנה המיטוכונדריאלית: ל-SS-31 מבנה ייחודי המאפשר לו להיקשר מועדף לאזורים של הממברנה המיטוכונדריאלית העשירים בפוספטידילסרין. Phosphatidylserine הוא פוספוליפיד ספציפי לממברנה המיטוכונדריאלית והוא חיוני לשמירה על השלמות המבנית והתפקודית של הממברנה המיטוכונדריאלית. במהלך ההזדקנות, פוספטידילסרין רגיש לנזק חמצוני, מה שמוביל להפרעות במבנה ובתפקוד הממברנה המיטוכונדריאלית. לאחר קשירה ל-phosphatidylserine, SS-31 עשוי להגן על phosphatidylserine מפני חמצון תוך ייצוב מבנה הממברנה המיטוכונדריאלית, מניעת ירידה בפוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ופתיחת נקבובית המעבר לחדירת המיטוכונדריה (mPTP). ניסויים במבחנה הראו כי SS-31 מעכב ביעילות ירידה הנגרמת על ידי מתח חמצוני בפוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ופתיחת mPTP, ובכך שומר על יציבות הממברנה המיטוכונדריאלית.
ויסות חלבונים הקשורים לממברנה: הממברנה המיטוכונדריאלית מכילה חלבונים שונים המעורבים בהובלת חומרים מיטוכונדריאליים, חילוף החומרים באנרגיה ותהליכי העברת אותות. SS-31 עשוי להשפיע בעקיפין על יציבות הממברנה המיטוכונדריאלית על ידי ויסות הפעילות או הביטוי של חלבונים אלה הקשורים לממברנה. זה יכול לווסת את התפקוד של תעלות אניון תלויות מתח (VDAC), שהם חלבוני תעלות חשובים על הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה ומשחקים תפקיד מפתח בשמירה על חילופי חומרים והעברת אותות בין המיטוכונדריה לציטופלזמה. הוויסות של SS-31 של VDAC מסייע בשמירה על תפקוד ויציבות של קרום המיטוכונדריה תקינים.
III. השפעות ספציפיות של SS-31 באנטי אייג'ינג
השפעות על מערכת הלב וכלי הדם
שיפור תפקוד הלב: הלב הוא איבר בעל דרישה גבוהה לאנרגיה, ותפקוד המיטוכונדריאלי הוא קריטי לתפקוד הלב. בעכברים מבוגרים, הלב מפגין לעתים קרובות בעיות הקשורות לגיל כגון תפקוד דיאסטולי. מדענים מצאו כי לאחר 8 שבועות של טיפול ב-SS-31, התפקוד הדיאסטולי של לבם של עכברים מבוגרים השתפר באופן משמעותי. שיפור זה לווה בנורמליזציה של דליפת פרוטונים מיטוכונדריאלית בתאי שריר הלב, הפחתת רמות ROS המיטוכונדריאליות, ירידה ברמות חמצון חלבון הלב ושינוי במצב חיזור התיול של חלבונים לקראת מצב מופחת יותר. SS-31 גם העלה את רמת הזרחון של cMyBP-C Ser282 בתאי שריר הלב, אשר קשורה קשר הדוק לשיפור התפקוד הדיאסטולי הלבבי.
איור 3 ליקוי למידה בעכברים מזדקנים שנגרם כתוצאה מחוסר שינה נמנע עם SS31.
הגנה על כלי הדם: במהלך ההזדקנות, תפקוד תאי האנדותל נפגע, גמישות כלי הדם יורדת, ומחלות לב וכלי דם נוטות יותר להתרחש. במודל מיקרודימום המושרה על ידי יתר לחץ דם במוחם של עכברים מבוגרים, טיפול ב-SS-31 מפגין השפעות הגנה משמעותיות על כלי הדם. זה מפחית את ייצור הרדיקלים החופשיים של המיטוכונדריה המושרה מיתר לחץ דם, מקל על נזקי עקה חמצונית לדופן כלי הדם, ובכך מעכב משמעותית את הופעת המיקרו דימום ומפחית את שכיחותו. לכן, ל-SS-31 תפקיד חשוב בשמירה על המבנה והתפקוד התקינים של כלי הדם ובמניעת מחלות כלי דם הקשורות לגיל.
השפעות על מערכת העצבים
הקלה בתפקוד קוגניטיבי: ככל שהגיל עולה, תפקוד מערכת העצבים יורד בהדרגה, והפרעות קוגניטיביות כגון פגיעה בזיכרון ויכולת למידה מופחתת הופכת יותר ויותר בולטת. תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי ממלא תפקיד מכריע בהופעתן והתקדמותן של מחלות ניווניות ובעיות קוגניטיביות. במודל של חוסר תפקוד קוגניטיבי המושרה על ידי איזופלורן בעכברים מבוגרים, SS-31 יכול להפוך חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, להציל ליקויים קוגניטיביים הנגרמים על ידי איזופלורן. SS-31 מקדם את הוויסות של איתות BDNF, הופך את ויסות הירידה של חלבונים הקשורים לפלסטיות סינפטית כמו סינפטופיסין, PSD-95 ו-p-CREB, ומגביר את ה-NR2A, NR2B, CaMKIIα ו-CaMKIIβ, ובכך משפר את התפקוד הקוגניטיבי הסינפטי ומגן.
הקלה על ההשפעות השליליות של חוסר שינה: חוסר שינה הוא גורם סטרס שכיח, והשפעותיו השליליות על מערכת העצבים הופכות בולטות יותר עם הגיל, מה שמוביל להפרעות בתפקוד קוגניטיבי ולסיכון מוגבר למחלות נוירודגנרטיביות. בעכברים בני 20 חודשים, SS-31 (3 מ'ג/ק'ג) ניתן באמצעות הזרקה תת עורית מדי יום במשך 4 ימים רצופים, עם 4 שעות של חוסר שינה ביומיים האחרונים. התוצאות הראו כי עכברים חסרי שינה שטופלו ב-SS-31 לא הראו פגיעה משמעותית ביכולת הלמידה, עם רמות ATP מיטוכונדריאליות משוחזרות במוח וחלבונים מווסתים פלסטיות סינפטית, כמו גם רמות מופחתות של מיני חמצן תגובתיים (ROS) וציטוקינים דלקתיים בהיפוקמפוס. זה מצביע על כך של-SS-31 עשוי להיות יתרונות טיפוליים פוטנציאליים בהפחתת ההשפעות הנוירולוגיות השליליות של חוסר שינה לטווח קצר בעכברים מבוגרים.
השפעות על מערכת הכליות: בכליות של עכברים מבוגרים, גלומרולוסקלרוזיס קשורה לנזק מיטוכונדריאלי בתאי אפיתל גלומרולריים. לאחר 8 שבועות של טיפול ב-SS-31 בעכברים בני 26 חודשים, SS-31 שיפר את המורפולוגיה המיטוכונדריאלית הקשורה לגיל והקל על גלומרולוסקלרוזיס. באופן ספציפי, זה הפחית את הביטוי של סמני הזדקנות (p16, β-Gal הקשור להזדקנות), הגדיל את הצפיפות של תאי אפיתל אפיקליים, והפחית את הביטוי של סמנים של הפעלת תאי אפיתל פריאטליים (קולגן IV, pERK1/2 ואקטין שריר חלק α). למרות ש-SS-31 לא השפיע על צפיפות הפודוציטים, הוא הפחית סמנים של נזק לפודוציטים (דסמין), שיפר את שלמות הציטו-שלד (סינפטופיזין), והיה מלווה בצפיפות גבוהה יותר של תאי אנדותל גלומרולריים (CD31). זה מצביע על כך שלטיפול קצר מועד ב-SS-31 יש גם אפקט מגן על המיטוכונדריה הגלומרולרית ומשפר את המבנה הגלומרולרי.
השפעות ברמה התאית
עיכוב ההזדקנות הסלולרית: בניסויים בתאים, נעשה שימוש ב-H₂O₂ כדי לגרום למודל הזדקנות המושרה על ידי מתח בתאי HEK293T, ולאחר מכן התערבות עם SS-31. התוצאות הראו ששיעור ה-SA-β-gal חיובי הופחת באופן משמעותי בקבוצת SS-31, מה שמצביע על ירידה ברמות ההזדקנות התאית. בנוסף, עוצמת הקרינה התוך-תאית של ROS ירדה, פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי גדל ורמות ה-ATP עלו בקבוצת SS-31. ניתוח immunoblotting של חלבון גילה שרמות הביטוי של חלבוני P53, P21 ו-Acetyl-p53 היו גבוהות יותר בקבוצת המודל בהשוואה לקבוצת הביקורת, בעוד שקבוצת SS-31 הראתה ירידה בהשוואה לקבוצת המודל. לעומת זאת, רמת הביטוי של חלבון Sirt1 הייתה נמוכה יותר בקבוצת המודל בהשוואה לקבוצת הביקורת, בעוד שקבוצת SS-31 הראתה עלייה בהשוואה לקבוצת המודל. לפיכך, ניתן להסיק ש-SS-31 יכול לעכב את הזדקנות תאי HEK293T על ידי שיפור תפקוד המיטוכונדריה וויסות הביטוי של חלבונים הקשורים להזדקנות בתוך תאים.
הגנה מפני נזק תאי הנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני: במודל של נזקי עקה חמצונית המושרה על ידי H₂O₂ של תאי ARPE-19, טיפול ב-SS-31 העלה משמעותית את שיעור ההישרדות של התאים, הפחית את רמות ה-ROS התוך-תאיות, הפחית את שיעור התאים עם פוטנציאל הקרום המיטוכונדריאלי מופחת, הוריד בצורה ניכרת את שיעור המוות של התאים ושיקוף החיוביות המשמעותית של PI. של ביטוי חלבון RIP3. תוצאות אלו מצביעות על כך של-SS-31 יש אפקט מגן משמעותי מפני נזקי לחץ חמצוני המושרה על ידי H₂O₂ בתאי ARPE-19, מה שעשוי לסייע במניעת נזקים הקשורים לגיל.
מַסְקָנָה
הפפטיד SS-31 ממוקד המיטוכונדריה תורם לאנטי אייג'ינג. ממנגנוני הרגולציה הרב-גוניים שלו על תפקוד המיטוכונדריה ועד להשפעות האנטי-אייג'ינג המשמעותיות שלו ברמות מערכתיות ותאיות שונות, הוא מפגין פוטנציאל כאסטרטגיית אנטי-אייג'ינג חשובה.
מקורות
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. הזדקנות, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ומיקרודימומים מוחיים: הערכה פרה-קלינית של SS-31 (elamipretide) ופיתוח של צינור הדמיה מונע למידת מכונה בעלת תפוקה גבוהה להקרנה טיפולית להגנת מוח-כלי דם[J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] פרעה ג, קמת ו, קנן ס, ואח'. הפפטיד אלאמיפרטיד (SS-31) הממוקד במיטוכונדריה משפר את רגישות ה-ADP במיטוכונדריה מיושנות על ידי הגברת הספיגה דרך טרנסלוקטור הנוקלאוטידים של אדנין (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. שיקום של תפקוד מיטוכונדריאלי בסוף החיים הופך את הפרעות בתפקוד הלב בעכברים ישנים [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. השפעות נוירולוגיות שליליות של מניעת שינה קצרת טווח בעכברים מזדקנים נמנעות על ידי SS31 Peptide[J]. שעונים ושינה, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. הפפטיד ממוקד המיטוכונדריאלי, SS-31, משפר את הארכיטקטורה הגלומרולרית בעכברים בגיל מתקדם[J]. כליות בינלאומיות, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. מסלול BDNF מעורב בהשפעות המגן של SS-31 על ליקויים קוגניטיביים המושרים על ידי איזופלורן בעכברים מזדקנים [J]. חקר מוח התנהגותי, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
