Oleh Cocer Peptides 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.
Peptida sasaran mitokondria SS-31, juga dikenali sebagai elamipretide, ialah peptida molekul kecil dengan fungsi penyasaran mitokondria khusus. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, apabila penyelidikan mengenai mekanisme penuaan semakin mendalam, peranan kritikal disfungsi mitokondria dalam proses penuaan telah menjadi semakin jelas. SS-31, dengan sifat penyasaran mitokondria yang unik dan keupayaan untuk mengawal fungsi mitokondria, memegang janji untuk aplikasi anti-penuaan.
Rajah 1 Respirasi dan tindak balas potensi membran terhadap rangsangan ADP dalam mitokondria otot terpencil memerlukan pengapit cytochrome c dan hexokinase tambahan. Laluan pengangkutan ADP/ATP dan pengikatan ELAM kepada ATP Synthase dan ANT.
I. Gambaran Keseluruhan Hubungan Antara Mitokondria dan Penuaan
Mitokondria, sebagai kuasa sel, bertanggungjawab untuk mensintesis sebahagian besar ATP dalam sel dan juga terlibat dalam pelbagai peraturan metabolik dan proses transduksi isyarat. Apabila usia meningkat, fungsi mitokondria secara beransur-ansur menurun, yang merupakan salah satu penanda utama penuaan. Disfungsi mitokondria menjelma dalam pelbagai cara, termasuk pengumpulan mutasi dalam DNA mitokondria (mtDNA), pengurangan aktiviti kompleks rantai pernafasan mitokondria, yang membawa kepada pengeluaran tenaga yang tidak mencukupi; peningkatan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) oleh mitokondria, mencetuskan kerosakan tekanan oksidatif, yang seterusnya mengganggu biomolekul intrasel seperti protein, lipid, dan asid nukleik, mempercepatkan penuaan dan kematian selular. Fungsi mitokondria yang tidak normal juga mengganggu homeostasis kalsium intraselular, mengganggu fungsi fisiologi selular yang normal. Perubahan ini berinteraksi antara satu sama lain, membentuk kitaran ganas yang secara kolektif mendorong proses penuaan.
II. Mekanisme Tindakan SS-31
Meningkatkan Metabolisme Tenaga Mitokondria
Meningkatkan Kepekaan ADP: Semasa penuaan, sensitiviti mitokondria kepada ADP berkurangan, menjejaskan kecekapan sintesis ATP. Kajian menunjukkan bahawa SS-31 boleh mengikat secara langsung kepada ANT pengangkut ADP mitokondria, meningkatkan pengambilan ADP ANT, dengan itu meningkatkan sensitiviti mitokondria kepada ADP. Dalam mitokondria otot yang berumur, rawatan SS-31 meningkatkan pengambilan ADP melalui ANT, dengan itu meningkatkan respirasi mitokondria di bawah rangsangan ADP, meningkatkan pengeluaran ATP, dan meningkatkan metabolisme tenaga dalam mitokondria otot yang berumur.
Peraturan kompleks rantai pernafasan mitokondria: Kompleks rantai pernafasan mitokondria ialah komponen utama penghasilan tenaga mitokondria. Semasa penuaan, aktiviti kompleks rantai pernafasan sering berkurangan. SS-31 boleh mengekalkan atau meningkatkan aktiviti kompleks rantai pernafasan dengan menstabilkan integriti strukturnya atau mengawal selia ekspresi protein yang berkaitan. Kajian terdahulu mendapati bahawa dalam model disfungsi mitokondria yang berkaitan dengan penuaan, aktiviti kompleks rantai pernafasan dipulihkan selepas rawatan SS-31, mencadangkan kesan pengawalseliaan positifnya pada rantai pernafasan mitokondria.
Rajah 2 Rawatan SS-31 membalikkan fenotip penuaan jantung
Mengurangkan kerosakan tekanan oksidatif
Mengurangkan pengeluaran ROS: Mitokondria adalah salah satu sumber utama ROS dalam sel, dan pengeluaran ROS meningkat dalam mitokondria semasa penuaan. SS-31 boleh mengurangkan pengeluaran ROS melalui pelbagai laluan. Ia meningkatkan metabolisme tenaga mitokondria, menjadikan rantaian pengangkutan elektron mitokondria lebih cekap dan mengurangkan kebocoran elektron, seterusnya menurunkan pengeluaran ROS. SS-31 boleh bertindak secara langsung pada membran mitokondria, mengubah sifat fizikalnya, mengurangkan tapak kerosakan oksidatif pada membran, dan menghalang pengeluaran ROS. Dalam sel jantung daripada tikus yang berumur, rawatan dengan SS-31 mengurangkan tahap ROS mitokondria dengan ketara, menunjukkan keberkesanannya dalam mengurangkan pengeluaran ROS.
Peraturan sistem enzim antioksidan: Sel mengandungi sistem enzim antioksidan, termasuk superoxide dismutase (SOD), katalase (CAT), dan glutathione peroxidase (GSH-Px), yang bertanggungjawab untuk menghilangkan ROS. Penyelidikan mencadangkan bahawa SS-31 boleh meningkatkan keupayaan pertahanan antioksidan selular dengan mengawal selia ekspresi atau aktiviti enzim antioksidan ini. Dalam model selular tertentu, rawatan dengan SS-31 menghasilkan peningkatan ketara dalam aktiviti SOD dan GSH-Px, membantu dalam pembersihan ROS berlebihan tepat pada masanya dalam sel dan mengurangkan kerosakan akibat tekanan oksidatif.
Mengekalkan kestabilan membran mitokondria
Mengikat kepada fosfolipid membran mitokondria: SS-31 mempunyai struktur unik yang membolehkannya mengikat secara keutamaan kepada kawasan membran mitokondria yang kaya dengan fosfatidilserin. Phosphatidylserine ialah fosfolipid khusus untuk membran mitokondria dan penting untuk mengekalkan integriti struktur dan fungsi membran mitokondria. Semasa penuaan, fosfatidilserin terdedah kepada kerosakan oksidatif, yang membawa kepada keabnormalan dalam struktur dan fungsi membran mitokondria. Selepas mengikat fosfatidilserin, SS-31 boleh melindungi fosfatidilserin daripada pengoksidaan sambil menstabilkan struktur membran mitokondria, menghalang penurunan potensi membran mitokondria dan pembukaan liang peralihan kebolehtelapan mitokondria (mPTP). Eksperimen in vitro telah menunjukkan bahawa SS-31 berkesan menghalang penurunan akibat tekanan oksidatif dalam potensi membran mitokondria dan pembukaan mPTP, dengan itu mengekalkan kestabilan membran mitokondria.
Peraturan protein berkaitan membran: Membran mitokondria mengandungi pelbagai protein yang terlibat dalam pengangkutan bahan mitokondria, metabolisme tenaga, dan proses transduksi isyarat. SS-31 secara tidak langsung boleh mempengaruhi kestabilan membran mitokondria dengan mengawal selia aktiviti atau ekspresi protein berkaitan membran ini. Ia boleh mengawal fungsi saluran anion yang bergantung kepada voltan (VDAC), yang merupakan protein saluran penting pada membran mitokondria luar dan memainkan peranan penting dalam mengekalkan pertukaran bahan dan penghantaran isyarat antara mitokondria dan sitoplasma. Peraturan SS-31 terhadap VDAC membantu mengekalkan fungsi dan kestabilan membran mitokondria normal.
III. Kesan khusus SS-31 dalam anti-penuaan
Kesan pada sistem kardiovaskular
Memperbaiki fungsi jantung: Jantung ialah organ yang memerlukan tenaga tinggi, dan fungsi mitokondria adalah penting untuk fungsi jantung. Dalam tikus yang berumur, jantung sering menunjukkan isu berkaitan usia seperti disfungsi diastolik. Para saintis mendapati bahawa selepas 8 minggu rawatan SS-31, fungsi diastolik jantung tikus tua telah bertambah baik dengan ketara. Penambahbaikan ini disertai dengan normalisasi kebocoran proton mitokondria dalam sel miokardium, mengurangkan tahap ROS mitokondria, menurunkan tahap pengoksidaan protein jantung, dan peralihan dalam keadaan redoks thiol protein ke arah keadaan yang lebih berkurangan. SS-31 juga meningkatkan tahap fosforilasi cMyBP-C Ser282 dalam sel miokardium, yang berkait rapat dengan fungsi diastolik jantung yang lebih baik.
Rajah 3 Kerosakan pembelajaran dalam tikus penuaan yang disebabkan oleh kekurangan tidur telah dicegah dengan SS31.
Perlindungan vaskular: Semasa penuaan, fungsi sel endothelial terjejas, keanjalan vaskular berkurangan, dan penyakit kardiovaskular lebih berkemungkinan berlaku. Dalam model pendarahan mikro yang disebabkan oleh hipertensi dalam otak tikus tua, rawatan dengan SS-31 mempamerkan kesan perlindungan vaskular yang ketara. Ia mengurangkan pengeluaran radikal bebas mitokondria yang disebabkan oleh hipertensi, mengurangkan kerosakan tekanan oksidatif pada dinding vaskular, dengan itu melambatkan permulaan pendarahan mikro dengan ketara dan mengurangkan kejadiannya. Oleh itu, SS-31 memainkan peranan penting dalam mengekalkan struktur dan fungsi normal saluran darah dan mencegah penyakit vaskular yang berkaitan dengan usia.
Kesan pada sistem saraf
Mengurangkan disfungsi kognitif: Apabila usia meningkat, fungsi sistem saraf beransur-ansur merosot, dan disfungsi kognitif seperti gangguan ingatan dan keupayaan pembelajaran yang berkurangan menjadi semakin ketara. Disfungsi mitokondria memainkan peranan penting dalam permulaan dan perkembangan penyakit neurodegeneratif dan disfungsi kognitif. Dalam model disfungsi kognitif yang disebabkan oleh isoflurane pada tikus tua, SS-31 boleh membalikkan disfungsi mitokondria, menyelamatkan defisit kognitif yang disebabkan oleh isoflurane. SS-31 menggalakkan pengawalan isyarat BDNF, membalikkan pengawalseliaan rendah protein berkaitan keplastikan sinaptik seperti synaptophysin, PSD-95, dan p-CREB, dan mengawal selia NR2A, NR2B, CaMKIIα, dan CaMKIIβ, dengan itu meningkatkan keplastikan sinaptik dan melindungi fungsi kognitif.
Mengurangkan kesan negatif kekurangan tidur: Kurang tidur adalah tekanan biasa, dan kesan negatifnya terhadap sistem saraf menjadi lebih ketara dengan usia, membawa kepada disfungsi kognitif dan peningkatan risiko penyakit neurodegeneratif. Dalam tikus berumur 20 bulan, SS-31 (3 mg/kg) diberikan melalui suntikan subkutan setiap hari selama 4 hari berturut-turut, dengan 4 jam kurang tidur pada dua hari terakhir. Keputusan menunjukkan bahawa tikus yang kurang tidur yang dirawat dengan SS-31 tidak menunjukkan kemerosotan yang ketara dalam keupayaan pembelajaran, dengan tahap ATP mitokondria otak yang dipulihkan dan protein pengawalan keplastikan sinaptik, serta pengurangan tahap spesies oksigen reaktif (ROS) dan sitokin radang dalam hippocampus. Ini menunjukkan bahawa SS-31 mungkin mempunyai manfaat terapeutik yang berpotensi dalam mengurangkan kesan neurologi buruk akibat kekurangan tidur jangka pendek pada tikus tua.
Kesan pada sistem buah pinggang: Dalam buah pinggang tikus tua, glomerulosklerosis dikaitkan dengan kerosakan mitokondria dalam sel epitelium glomerular. Selepas 8 minggu rawatan SS-31 dalam tikus berumur 26 bulan, SS-31 telah meningkatkan morfologi mitokondria berkaitan usia dan mengurangkan glomerulosklerosis. Secara khusus, ia mengurangkan ekspresi penanda penuaan (p16, β-Gal yang berkaitan dengan penuaan), meningkatkan ketumpatan sel epitelium apikal, dan mengurangkan ekspresi penanda pengaktifan sel epitelium parietal (kolagen IV, pERK1/2, dan aktin otot licin α). Walaupun SS-31 tidak menjejaskan ketumpatan podosit, ia mengurangkan penanda kerosakan podosit (desmin), meningkatkan integriti sitoskeletal (synaptophysin), dan disertai dengan ketumpatan sel endothelial glomerular yang lebih tinggi (CD31). Ini menunjukkan bahawa rawatan SS-31 jangka pendek juga mempunyai kesan perlindungan pada mitokondria glomerular dan memperbaiki struktur glomerular.
Kesan pada peringkat selular
Melambatkan penuaan selular: Dalam eksperimen sel, H₂O₂ digunakan untuk mendorong model penuaan yang disebabkan oleh tekanan dalam sel HEK293T, diikuti dengan campur tangan dengan SS-31. Keputusan menunjukkan bahawa kadar positif SA-β-gal telah dikurangkan dengan ketara dalam kumpulan SS-31, menunjukkan penurunan dalam tahap penuaan selular. Di samping itu, keamatan pendarfluor ROS intraselular menurun, potensi membran mitokondria meningkat, dan tahap ATP meningkat dalam kumpulan SS-31. Analisis imunoblotting protein mendedahkan bahawa tahap ekspresi protein P53, P21, dan Acetyl-p53 lebih tinggi dalam kumpulan model berbanding kumpulan kawalan, manakala kumpulan SS-31 menunjukkan penurunan berbanding kumpulan model. Sebaliknya, tahap ekspresi protein Sirt1 adalah lebih rendah dalam kumpulan model berbanding kumpulan kawalan, manakala kumpulan SS-31 menunjukkan peningkatan berbanding kumpulan model. Oleh itu, boleh disimpulkan bahawa SS-31 boleh melambatkan penuaan sel HEK293T dengan meningkatkan fungsi mitokondria dan mengawal ekspresi protein berkaitan penuaan dalam sel.
Perlindungan terhadap kerosakan selular yang disebabkan oleh tekanan oksidatif: Dalam model kerosakan tekanan oksidatif yang disebabkan oleh H₂O₂ bagi sel ARPE-19, rawatan dengan SS-31 meningkatkan kadar kemandirian sel dengan ketara, mengurangkan tahap ROS intraselular, menurunkan bahagian sel dengan potensi membran mitokondria yang berkurangan, menurunkan kadar positif PI dengan ketara pada kematian sel3 (mencerminkan tahap kepositifan PI yang ketara pada kematian sel3), dan meningkatkan tahap pengawalseliaan protein yang ketara pada kematian sel3. ungkapan. Keputusan ini menunjukkan bahawa SS-31 mempunyai kesan perlindungan yang ketara terhadap kerosakan tekanan oksidatif yang disebabkan oleh H₂O₂ dalam sel ARPE-19, yang mungkin membantu dalam mengatasi kerosakan berkaitan usia.
Kesimpulan
Peptida SS-31 yang disasarkan mitokondria menyumbang kepada anti-penuaan. Daripada mekanisme pengawalseliaan pelbagai segi mengenai fungsi mitokondria kepada kesan anti-penuaan yang ketara pada pelbagai peringkat sistemik dan selular, ia menunjukkan potensi sebagai strategi anti-penuaan yang penting.
Sumber
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Penuaan, disfungsi mitokondria, dan mikrohemorrhages serebrum: penilaian praklinikal SS-31 (elamipretide) dan pembangunan saluran paip pengimejan yang didorong oleh pembelajaran mesin berdaya tinggi untuk pemeriksaan terapeutik perlindungan serebromikrovaskular [J]. Gerosains, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Firaun G, Kamat V, Kannan S, et al. Elamipretide peptida yang disasarkan secara mitokondria (SS-31) meningkatkan kepekaan ADP dalam mitokondria tua dengan meningkatkan pengambilan melalui translocator nukleotida adenin (ANT)[J]. Gerosains, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Pemulihan lewat hayat fungsi mitokondria membalikkan disfungsi jantung pada tikus tua [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Kesan Buruk Neurologi Kekurangan Tidur Jangka Pendek dalam Tikus Penuaan Dihalang oleh SS31 Peptide[J]. Jam & Tidur, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Peptida yang disasarkan mitokondria, SS-31, meningkatkan seni bina glomerular pada tikus usia lanjut [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. Laluan BDNF terlibat dalam kesan perlindungan SS-31 pada defisit kognitif yang disebabkan oleh isoflurane dalam tikus penuaan [J]. Penyelidikan Otak Tingkah Laku, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produk tersedia untuk kegunaan penyelidikan sahaja:
