Autor Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Peptid SS-31 usmjeren na mitohondrije, poznat i kao elamipretid, peptid je malih molekula sa specifičnom funkcionalnošću usmjerenom na mitohondrije. Posljednjih godina, kako su se istraživanja mehanizama starenja produbila, kritična uloga mitohondrijske disfunkcije u procesu starenja postala je sve očiglednija. SS-31, sa svojim jedinstvenim svojstvima ciljanja mitohondrija i sposobnošću reguliranja mitohondrijske funkcije, obećava primjenu u borbi protiv starenja.
Slika 1 Respiracija i membranski potencijalni odgovor na stimulaciju ADP-om u izoliranim mišićnim mitohondrijima zahtijevaju dodatnu stezaljku citokroma c i heksokinaze. ADP/ATP transportni put i vezanje ELAM-a na ATP sintazu i ANT.
I. Pregled odnosa između mitohondrija i starenja
Mitohondriji, kao stanica snage, odgovorni su za sintezu većine ATP-a unutar stanice, a također su uključeni u različite metaboličke regulacije i procese prijenosa signala. Kako starimo, mitohondrijska funkcija postupno opada, što je jedan od ključnih pokazatelja starenja. Mitohondrijska disfunkcija očituje se na više načina, uključujući nakupljanje mutacija u mitohondrijskoj DNA (mtDNA), smanjenu aktivnost mitohondrijskih kompleksa respiratornog lanca, što dovodi do nedovoljne proizvodnje energije; povećana proizvodnja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) u mitohondrijima, izazivajući oštećenje uzrokovano oksidativnim stresom, što dodatno ometa unutarstanične biomolekule kao što su proteini, lipidi i nukleinske kiseline, ubrzavajući starenje i smrt stanica. Abnormalna funkcija mitohondrija također remeti unutarstaničnu homeostazu kalcija, ometajući normalne stanične fiziološke funkcije. Te promjene međusobno djeluju jedna na drugu, tvoreći začarani krug koji kolektivno pokreće proces starenja.
II. Mehanizam djelovanja SS-31
Poboljšanje mitohondrijskog energetskog metabolizma
Povećanje osjetljivosti na ADP: Tijekom starenja, osjetljivost mitohondrija na ADP se smanjuje, smanjujući učinkovitost sinteze ATP-a. Studije pokazuju da se SS-31 može izravno vezati na mitohondrijski ADP transporter ANT, povećavajući ANT-ov unos ADP-a, čime se povećava osjetljivost mitohondrija na ADP. U ostarjelim mitohondrijima mišića, liječenje SS-31 povećalo je unos ADP-a putem ANT-a, čime se pojačalo mitohondrijsko disanje pod stimulacijom ADP-a, povećala proizvodnja ATP-a i poboljšao metabolizam energije u ostarjelim mitohondrijima mišića.
Regulacija kompleksa dišnog lanca mitohondrija: kompleksi dišnog lanca mitohondrija ključne su komponente mitohondrijske proizvodnje energije. Tijekom starenja često se smanjuje aktivnost kompleksa respiratornog lanca. SS-31 može održavati ili pojačati aktivnost kompleksa respiratornog lanca stabiliziranjem njihovog strukturnog integriteta ili reguliranjem ekspresije srodnih proteina. Prethodne studije su primijetile da se u modelima mitohondrijske disfunkcije povezane sa starenjem, aktivnost kompleksa respiratornog lanca obnavlja nakon tretmana SS-31, što ukazuje na njegov pozitivan regulatorni učinak na respiratorni lanac mitohondrija.
Slika 2 Liječenje SS-31 poništava fenotipove starenja srca
Smanjenje štete uzrokovane oksidativnim stresom
Smanjenje proizvodnje ROS-a: Mitohondriji su jedan od primarnih izvora ROS-a unutar stanica, a proizvodnja ROS-a povećava se u mitohondrijima tijekom starenja. SS-31 može smanjiti proizvodnju ROS-a kroz više puteva. Poboljšava energetski metabolizam mitohondrija, čineći lanac transporta mitohondrija elektrona učinkovitijim i smanjujući curenje elektrona, čime se smanjuje proizvodnja ROS-a. SS-31 može izravno djelovati na mitohondrijsku membranu, mijenjajući njezina fizička svojstva, smanjujući mjesta oksidativnog oštećenja na membrani i inhibirajući proizvodnju ROS. U srčanim stanicama starih miševa, liječenje SS-31 značajno je smanjilo mitohondrijske razine ROS-a, što ukazuje na njegovu učinkovitost u smanjenju proizvodnje ROS-a.
Regulacija antioksidativnog enzimskog sustava: Stanice sadrže antioksidativni enzimski sustav, uključujući superoksid dismutazu (SOD), katalazu (CAT) i glutation peroksidazu (GSH-Px), koji su odgovorni za uklanjanje ROS. Istraživanja sugeriraju da SS-31 može poboljšati staničnu antioksidacijsku obrambenu sposobnost reguliranjem ekspresije ili aktivnosti ovih antioksidativnih enzima. U određenim staničnim modelima, tretman sa SS-31 rezultirao je značajnim povećanjem aktivnosti SOD i GSH-Px, pomažući u pravovremenom uklanjanju viška ROS unutar stanica i ublažavanju oštećenja uzrokovanog oksidativnim stresom.
Održavanje stabilnosti mitohondrijske membrane
Vezanje na fosfolipide mitohondrijske membrane: SS-31 ima jedinstvenu strukturu koja mu omogućuje da se preferencijalno veže na regije mitohondrijske membrane bogate fosfatidilserinom. Fosfatidilserin je fosfolipid specifičan za membranu mitohondrija i ključan je za održavanje strukturnog i funkcionalnog integriteta mitohondrijske membrane. Tijekom starenja, fosfatidilserin je osjetljiv na oksidativna oštećenja, što dovodi do abnormalnosti u strukturi i funkciji mitohondrijske membrane. Nakon vezanja na fosfatidilserin, SS-31 može zaštititi fosfatidilserin od oksidacije dok stabilizira strukturu mitohondrijske membrane, sprječava smanjenje potencijala mitohondrijske membrane i otvaranje prijelazne pore mitohondrijske propusnosti (mPTP). Pokusi in vitro pokazali su da SS-31 učinkovito inhibira smanjenje potencijala mitohondrijske membrane izazvano oksidativnim stresom i otvaranje mPTP-a, čime održava stabilnost mitohondrijske membrane.
Regulacija proteina povezanih s membranom: mitohondrijska membrana sadrži različite proteine uključene u transport mitohondrijskog materijala, energetski metabolizam i procese prijenosa signala. SS-31 može neizravno utjecati na stabilnost mitohondrijske membrane reguliranjem aktivnosti ili ekspresije ovih proteina povezanih s membranom. Može regulirati funkciju anionskih kanala ovisnih o naponu (VDAC), koji su važni kanalni proteini na vanjskoj membrani mitohondrija i igraju ključnu ulogu u održavanju razmjene materijala i prijenosa signala između mitohondrija i citoplazme. SS-31 regulacija VDAC-a pomaže u održavanju normalne funkcije i stabilnosti mitohondrijske membrane.
III. Specifični učinci SS-31 u borbi protiv starenja
Učinci na kardiovaskularni sustav
Poboljšanje srčane funkcije: srce je organ koji zahtijeva veliku količinu energije, a funkcija mitohondrija ključna je za rad srca. U starijih miševa, srce često pokazuje probleme povezane sa starenjem kao što je dijastolička disfunkcija. Znanstvenici su otkrili da se nakon 8 tjedana liječenja SS-31 dijastolička funkcija srca starih miševa značajno poboljšala. Ovo poboljšanje je bilo popraćeno normalizacijom istjecanja mitohondrijskih protona u miokardijalnim stanicama, smanjenim razinama mitohondrijskih ROS, smanjenim razinama oksidacije srčanih proteina i pomakom u redoks stanju tiola proteina prema smanjenijem stanju. SS-31 je također povećao razinu fosforilacije cMyBP-C Ser282 u stanicama miokarda, što je usko povezano s poboljšanom dijastoličkom funkcijom srca.
Slika 3. Poremećaj učenja kod starijih miševa izazvan nedostatkom sna spriječen je SS31.
Zaštita krvnih žila: Tijekom starenja dolazi do poremećaja funkcije endotelnih stanica, smanjuje se elastičnost krvnih žila i veća je vjerojatnost pojave kardiovaskularnih bolesti. U modelu mikrokrvarenja izazvanog hipertenzijom u mozgovima starih miševa, liječenje SS-31 pokazuje značajne vaskularne zaštitne učinke. Smanjuje proizvodnju mitohondrijskih slobodnih radikala izazvanih hipertenzijom, ublažava oštećenja krvožilnog zida uzrokovana oksidativnim stresom, čime značajno odgađa pojavu mikrokrvarenja i smanjuje njegovu učestalost. Stoga SS-31 ima važnu ulogu u održavanju normalne strukture i funkcije krvnih žila te prevenciji vaskularnih bolesti povezanih sa starenjem.
Učinci na živčani sustav
Ublažavanje kognitivne disfunkcije: Kako starimo, funkcija živčanog sustava postupno opada, a kognitivna disfunkcija kao što je oštećenje pamćenja i smanjena sposobnost učenja postaje sve izraženija. Mitohondrijska disfunkcija igra ključnu ulogu u nastanku i progresiji neurodegenerativnih bolesti i kognitivne disfunkcije. U modelu kognitivne disfunkcije inducirane izofluranom kod starih miševa, SS-31 može preokrenuti mitohondrijsku disfunkciju, spasiti kognitivne nedostatke izazvane izofluranom. SS-31 promiče regulaciju BDNF signalizacije, poništava regulaciju proteina povezanih sa sinaptičkom plastičnošću kao što su sinaptofizin, PSD-95 i p-CREB, i pojačava NR2A, NR2B, CaMKIIα i CaMKIIβ, čime se poboljšava sinaptička plastičnost i štiti kognitivna funkcija.
Ublažavanje negativnih učinaka nedostatka sna: nedostatak sna je čest stresor, a njegovi negativni učinci na živčani sustav postaju sve izraženiji s godinama, što dovodi do kognitivne disfunkcije i povećanog rizika od neurodegenerativnih bolesti. U 20-mjesečnim miševima, SS-31 (3 mg/kg) je davan supkutanom injekcijom dnevno tijekom 4 uzastopna dana, uz 4 sata deprivacije sna u posljednja dva dana. Rezultati su pokazali da miševi lišeni sna tretirani sa SS-31 nisu pokazali značajno oštećenje sposobnosti učenja, s obnovljenim razinama mitohondrijskog ATP-a u mozgu i proteina koji reguliraju sinaptičku plastičnost, kao i smanjenim razinama reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i upalnih citokina u hipokampusu. Ovo sugerira da bi SS-31 mogao imati potencijalnu terapijsku korist u ublažavanju štetnih neuroloških učinaka kratkotrajnog nedostatka sna kod starijih miševa.
Učinci na bubrežni sustav: U bubrezima starih miševa glomeruloskleroza je povezana s oštećenjem mitohondrija u epitelnim stanicama glomerula. Nakon 8 tjedana liječenja SS-31 kod 26-mjesečnih miševa, SS-31 je poboljšao morfologiju mitohondrija povezanu sa starenjem i ublažio glomerulosklerozu. Točnije, smanjio je ekspresiju markera starenja (p16, β-Gal povezan sa starenjem), povećao gustoću apikalnih epitelnih stanica i smanjio ekspresiju markera aktivacije parijetalnih epitelnih stanica (kolagen IV, pERK1/2 i α-aktin glatkih mišića). Iako SS-31 nije utjecao na gustoću podocita, smanjio je markere oštećenja podocita (desmin), poboljšao cjelovitost citoskeleta (sinaptofizin) i bio popraćen većom gustoćom glomerularnih endotelnih stanica (CD31). Ovo sugerira da kratkotrajno liječenje SS-31 također ima zaštitni učinak na glomerularne mitohondrije i poboljšava glomerularnu strukturu.
Učinci na staničnoj razini
Odgađanje staničnog starenja: U pokusima na stanicama, H₂O₂ je korišten za induciranje modela starenja izazvanog stresom u HEK293T stanicama, nakon čega je uslijedila intervencija sa SS-31. Rezultati su pokazali da je pozitivna stopa SA-β-gal značajno smanjena u skupini SS-31, što ukazuje na smanjenje razine starenja stanica. Dodatno, intenzitet intracelularne ROS fluorescencije se smanjio, potencijal mitohondrijske membrane se povećao, a razine ATP-a su porasle u skupini SS-31. Imunobloting analiza proteina otkrila je da su razine ekspresije proteina P53, P21 i acetil-p53 bile više u modelnoj skupini u usporedbi s kontrolnom skupinom, dok je SS-31 skupina pokazala pad u usporedbi s modelnom skupinom. Nasuprot tome, razina ekspresije proteina Sirt1 bila je niža u skupini modela u usporedbi s kontrolnom skupinom, dok je skupina SS-31 pokazala porast u usporedbi s skupinom modela. Stoga se može zaključiti da SS-31 može odgoditi starenje stanica HEK293T poboljšavajući funkciju mitohondrija i regulirajući ekspresiju proteina povezanih sa starenjem unutar stanica.
Zaštita od staničnih oštećenja izazvanih oksidativnim stresom: U modelu oštećenja stanica ARPE-19 izazvanim oksidativnim stresom izazvanim H₂O₂, liječenje SS-31 značajno je povećalo stopu preživljavanja stanica, smanjilo unutarstanične razine ROS-a, smanjilo udio stanica sa smanjenim potencijalom mitohondrijske membrane, značajno smanjilo stopu pozitivnosti PI (odražavajući stupanj stanične smrti) i značajno oslabilo pojačana ekspresija proteina RIP3. Ovi rezultati pokazuju da SS-31 ima značajan zaštitni učinak protiv oštećenja oksidativnim stresom izazvanim H₂O₂ u stanicama ARPE-19, što može pomoći u suzbijanju oštećenja uzrokovanih starenjem.
Zaključak
Peptid SS-31 usmjeren na mitohondrije doprinosi usporavanju starenja. Od višestranih regulacijskih mehanizama na funkciju mitohondrija do značajnih učinaka protiv starenja na različitim sustavnim i staničnoj razini, pokazuje potencijal kao važna strategija protiv starenja.
Izvori
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Starenje, mitohondrijska disfunkcija i cerebralna mikrohemoragija: predklinička procjena SS-31 (elamipretid) i razvoj visokoučinkovitog slikovnog sustava vođenog strojnim učenjem za terapijski probir cerebromikrovaskularne zaštite [J]. Geroscience, 2025. DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraon G, Kamat V, Kannan S, et al. Mitohondrijski ciljani peptid elamipretid (SS-31) poboljšava osjetljivost ADP-a u starim mitohondrijima povećavajući unos kroz translokator adenin nukleotida (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Obnavljanje funkcije mitohondrija u kasnoj životnoj dobi poništava srčanu disfunkciju kod starih miševa[J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges WC. Štetni neurološki učinci kratkotrajnog nedostatka sna kod starijih miševa sprječavaju se peptidom SS31 [J]. Satovi i spavanje, 2020, 2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Peptid usmjeren na mitohondrije, SS-31, poboljšava glomerularnu arhitekturu kod miševa starije dobi[J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. Put BDNF uključen je u zaštitne učinke SS-31 na kognitivne nedostatke izazvane izofluranom kod starijih miševa [J]. Bihevioralno istraživanje mozga, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
