By Cocer Peptides 
1 month ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Митохондрияга багытталган пептид SS-31, ошондой эле эламипретид катары белгилүү, митохондрияны максаттуу өзгөчөлүгү бар чакан молекулалуу пептид. Акыркы жылдары, карылык механизмдерин изилдөө тереңдеген сайын, карылык процессинде митохондриялык дисфункциянын маанилүү ролу барган сайын айкын боло баштады. SS-31, өзүнүн уникалдуу митохондриялык максаттуу касиеттери жана митохондриялык функцияны жөнгө салуу жөндөмдүүлүгү менен, карылыкка каршы колдонмолор үчүн убада берет.
Сүрөт 1 Бөлүнгөн булчуң митохондрияларында дем алуу жана мембрананын ADP стимуляциясына потенциалдуу реакциясы кошумча цитохром с жана гексокиназа кысгычын талап кылат. ADP/ATP транспорттук жолу жана ELAMдын ATP Синтаза жана ANT менен байланышы.
I. Митохондрия менен карылыктын ортосундагы байланышка сереп салуу
Митохондриялар клетканын кубаттуулугу катары клетканын ичиндеги АТФтин көпчүлүк бөлүгүн синтездөө үчүн жооптуу жана ошондой эле ар кандай метаболизмди жөнгө салуу жана сигналдарды өткөрүү процесстерине катышат. Жаш өткөн сайын митохондриялык функция акырындык менен төмөндөйт, бул карылыктын негизги белгилеринин бири. Митохондриялык дисфункция көптөгөн жолдор менен көрүнөт, анын ичинде митохондриялык ДНКда (mtDNA) мутациялардын топтолушу, митохондриялык респиратордук чынжыр комплекстеринин активдүүлүгүнүн төмөндөшү, энергиянын жетишсиздигине алып келет; митохондриялар тарабынан реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн (ROS) өндүрүшүнүн көбөйүшү, кычкылдануу стрессинин бузулушуна алып келет, бул андан ары белоктор, липиддер жана нуклеиндик кислоталар сыяктуу клетка ичиндеги биомолекулаларды бузуп, клетканын картаюусун жана өлүмүн тездетет. Анормалдуу митохондриялык функция да клетка ичиндеги кальций гомеостазын бузуп, клетканын нормалдуу физиологиялык функцияларына тоскоолдук кылат. Бул өзгөртүүлөр бири-бири менен өз ара аракеттенип, карылык процессин чогуу башкарган катаал циклди түзөт.
II. SS-31 аракетинин механизми
Митохондриялык энергиянын метаболизмин жакшыртуу
ADP сезгичтигин жогорулатуу: карылык учурунда, ADP үчүн митохондриялык сезгичтик ATP синтезинин натыйжалуулугун начарлатат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, SS-31 түздөн-түз митохондриялык ADP ташуучу ANT менен байланышып, ANTтин ADPди кабыл алуусун жогорулатып, ошону менен митохондриянын ADPге сезгичтигин жогорулатат. Карыган булчуң митохондрияларында SS-31 менен дарылоо ANT аркылуу ADP алууну көбөйттү, ошентип ADP стимулдоосунда митохондриялык дем алууну күчөтөт, ATP өндүрүшүн көбөйтөт жана карыган булчуң митохондрияларында энергия алмашууну жакшыртат.
Митохондриялык респиратордук чынжыр комплекстерин жөнгө салуу: Митохондриялык дем алуу чынжыр комплекстери митохондриялык энергия өндүрүүнүн негизги компоненттери болуп саналат. Карылык учурунда дем алуу чынжыр комплекстеринин активдүүлүгү көбүнчө төмөндөйт. SS-31 алардын структуралык бүтүндүгүн турукташтыруу же тиешелүү протеиндердин экспрессиясын жөнгө салуу аркылуу дем алуу чынжыр комплекстеринин активдүүлүгүн сактап же күчөтүшү мүмкүн. Мурунку изилдөөлөр карылык менен байланышкан митохондриялык дисфункциянын моделдеринде SS-31 менен дарылоодон кийин дем алуу чынжыр комплекстеринин активдүүлүгү калыбына келери байкалган, бул анын митохондриялык дем алуу чынжырына оң жөнгө салуучу таасирин көрсөтүп турат.
2-сүрөт SS-31 дарылоо жүрөктүн карылык фенотиптерин жокко чыгарат
кычкылдануу стресс зыян азайтуу
ROS өндүрүшүн азайтуу: Митохондриялар клеткалардын ичиндеги ROS негизги булактарынын бири болуп саналат, ал эми ROS өндүрүү карылык учурунда митохондрияда көбөйөт. SS-31 бир нече жолдор аркылуу ROS өндүрүшүн азайта алат. Бул митохондриялык энергиянын метаболизмин жакшыртат, митохондриялык электрондорду ташуу чынжырын натыйжалуураак кылып, электрондордун агып кетишин азайтат, ошону менен ROS өндүрүшүн азайтат. SS-31 түздөн-түз митохондриялык мембранага таасир этиши мүмкүн, анын физикалык касиеттерин өзгөртүп, мембранадагы кычкылдануу зыянын азайтат жана ROS өндүрүшүн токтотот. Карыган чычкандардын жүрөк клеткаларында SS-31 менен дарылоо митохондриялык ROS деңгээлин бир кыйла төмөндөтүп, анын ROS өндүрүшүн кыскартуудагы натыйжалуулугун көрсөтүп турат.
Антиоксиданттык энзим системасынын жөнгө салынышы: Клеткаларда антиоксиданттык ферменттер системасы бар, анын ичинде супероксид дисмутазасы (SOD), каталаза (CAT) жана глутатион пероксидаза (GSH-Px), алар ROSду тазалоо үчүн жооптуу. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, SS-31 бул антиоксидант энзимдердин экспрессиясын же активдүүлүгүн жогорулатуу аркылуу уюлдук антиоксиданттык коргонуу мүмкүнчүлүктөрүн күчөтүшү мүмкүн. Кээ бир уюлдук моделдерде SS-31 менен дарылоо SOD жана GSH-Px активдүүлүгүнүн олуттуу жогорулашына алып келди, бул клеткалардын ичиндеги ашыкча ROSту өз убагында тазалоого жана кычкылдануу стрессинен келип чыккан зыянды азайтууга жардам берди.
Митохондриялык мембрананын туруктуулугун сактоо
Митохондриялык мембрананын фосфолипиддери менен байланышы: SS-31 өзгөчө түзүлүшкө ээ, ал митохондриялык мембрананын фосфатидилсеринге бай аймактарына артыкчылыктуу түрдө байланышууга мүмкүндүк берет. Фосфатидилсерин митохондриялык мембранага мүнөздүү фосфолипид болуп саналат жана митохондриялык мембрананын структуралык жана функционалдык бүтүндүгүн сактоо үчүн абдан маанилүү. Картаюу учурунда фосфатидилсерин кычкылданууга дуушар болуп, митохондриялык мембрананын структурасында жана функцияларында аномалияларга алып келет. Фосфатидилсерин менен байланышкандан кийин SS-31 phosphatidylserineди кычкылдануудан коргой алат, ал эми митохондриялык мембрананын структурасын турукташтырат, митохондриялык мембрана потенциалынын азайышына жана митохондриялык өткөрүмдүүлүк өтүү тешикчесинин (mPTP) ачылышына жол бербейт. In vitro эксперименттер SS-31 натыйжалуу митохондриялык мембрана потенциалын жана mPTP ачылышын кычкылдануу стресстен келип чыккан төмөндөшүнө тоскоол экенин көрсөттү, ошону менен митохондриялык мембрананын туруктуулугун сактайт.
Мембрана менен байланышкан протеиндердин жөнгө салынышы: митохондриялык мембранада митохондриялык материалдарды ташуу, энергия алмашуу жана сигналдарды өткөрүү процесстерине катышкан ар кандай белоктор бар. SS-31 бул мембрана менен байланышкан белоктордун ишин же экспрессиясын жөнгө салуу аркылуу митохондриялык мембрананын туруктуулугуна кыйыр түрдө таасир этиши мүмкүн. Ал сырткы митохондриялык мембранадагы маанилүү канал белоктору болгон чыңалууга көз каранды аниондук каналдардын (VDAC) функциясын жөнгө сала алат жана митохондрия менен цитоплазманын ортосундагы материал алмашууну жана сигналды өткөрүүдө негизги ролду ойнойт. VDAC боюнча SS-31 жөнгө салуу нормалдуу митохондриялык мембрана милдетин жана туруктуулугун сактоого жардам берет.
III. Картаюуга каршы SS-31 өзгөчө таасирлери
Жүрөк-кан тамыр системасына таасири
Жүрөктүн иштешин жакшыртуу: Жүрөк жогорку энергияга муктаж орган жана митохондриялык функция жүрөктүн иштеши үчүн абдан маанилүү. Карыган чычкандардын жүрөгү көбүнчө диастоликалык дисфункция сыяктуу жаш куракка байланыштуу маселелерди көрсөтөт. Окумуштуулар SS-31 менен 8 жумалык дарылоодон кийин карыган чычкандардын жүрөгүнүн диастоликалык функциясы кыйла жакшырганын аныкташкан. Бул жакшыруу миокард клеткаларында митохондриялык протондун агып кетишинин нормалдашуусу, митохондриялык ROS деңгээлинин төмөндөшү, жүрөк протеининин кычкылдануу деңгээлинин төмөндөшү жана белоктордун тиол-калыбына келтирүү абалынын бир кыйла кыскарган абалына жылышы менен коштолду. SS-31 ошондой эле жүрөктүн диастоликалык функциясынын жакшырышы менен тыгыз байланышкан миокард клеткаларында cMyBP-C Ser282 фосфорлануу деңгээлин жогорулатты.
3-сүрөт SS31 менен уйкудан ажыраган кары чычкандардын үйрөнүү начарлашы алдын алды.
Кан тамырларды коргоо: картаюу учурунда эндотелий клеткасынын иштеши бузулуп, тамырлардын ийкемдүүлүгү төмөндөп, жүрөк-кан тамыр оорулары көбүрөөк пайда болот. Карыган чычкандардын мээсинде гипертониядан улам келип чыккан микрокандоо моделинде SS-31 менен дарылоо кан тамырларды коргоочу олуттуу эффекттерди көрсөтөт. Гипертониядан келип чыккан митохондриялык эркин радикалдардын өндүрүшүн азайтат, кан тамыр дубалынын кычкылдануу стрессинин бузулушун басаңдатат, ошону менен микрокандын башталышын олуттуу кечеңдетет жана анын пайда болушун азайтат. Ошондуктан SS-31 кан тамырлардын нормалдуу түзүлүшүн жана функциясын сактоодо жана жаш куракка байланыштуу кан тамыр ооруларын алдын алууда маанилүү роль ойнойт.
Нерв системасына таасири
Когнитивдик дисфункцияны жеңилдетүү: Жаш өткөн сайын нерв системасынын иштеши акырындык менен төмөндөп, эс тутумдун начарлашы жана окуу жөндөмүнүн төмөндөшү сыяктуу когнитивдик дисфункция барган сайын күчөйт. Митохондриялык дисфункция нейродегенеративдик оорулардын жана когнитивдик дисфункциянын пайда болушунда жана өрчүшүндө чечүүчү ролду ойнойт. Карыган чычкандарда изофлурандан келип чыккан когнитивдик дисфункциянын моделинде SS-31 митохондриялык дисфункцияны жокко чыгарып, изофлурандан келип чыккан когнитивдик жетишсиздикти сактай алат. SS-31 BDNF сигнализациясын жөнгө салууга көмөктөшөт, синаптофизин, PSD-95 жана p-CREB сыяктуу синаптикалык пластикалуу протеиндердин төмөндөшүн жокко чыгарат жана NR2A, NR2B, CaMKIIα жана CaMKIIβны жогорулатат, ошону менен синаптикалык пластикалык жана коргоону күчөтөт.
Уйкунун жетишсиздигинин терс таасирин жеңилдетүү: Уйкунун жетишсиздиги кеңири таралган стрессор болуп саналат жана анын нерв системасына тийгизген терс таасири жаш өткөн сайын күчөйт, бул когнитивдик дисфункцияга жана нейродегенеративдик оорулардын пайда болуу коркунучуна алып келет. 20 айлык кары чычкандарга SS-31 (3 мг/кг) 4 күн катары менен күн сайын тери астына инъекция аркылуу, акыркы эки күндө 4 саат уйкудан ажыраган. Натыйжалар көрсөткөндөй, SS-31 менен дарыланган уйкусу жок чычкандардын мээнин митохондриялык ATP деңгээли жана синаптикалык пластикти жөнгө салуучу протеиндер калыбына келтирилген, ошондой эле реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн (ROS) жана гиппокампта сезгенүү цитокиндеринин деңгээли төмөндөп, үйрөнүү жөндөмдүүлүгүндө олуттуу бузулуулар байкалган эмес. Бул SS-31 кары чычкандардын кыска мөөнөттүү уйкудан ажыратуу жагымсыз нейрологиялык кесепеттерин жумшартуу үчүн потенциалдуу терапиялык пайда болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
Бөйрөк системасына тийгизген таасири: карыган чычкандардын бөйрөктөрүндө гломерулосклероз гломерулярдык эпителий клеткаларында митохондриялык бузулуулар менен байланышкан. 26 айлык кары чычкандарда SS-31 дарылоонун 8 жумасынан кийин SS-31 куракка байланыштуу митохондриялык морфологияны жакшыртып, гломерулосклерозду жеңилдеткен. Тактап айтканда, ал карылык маркерлердин (p16, карылык менен байланышкан β-Гал) экспрессиясын азайткан, апикалдык эпителий клеткаларынын тыгыздыгын жогорулаткан жана париеталдык эпителий клеткасынын активдешүү маркерлеринин экспрессиясын азайткан (коллаген IV, pERK1 / 2 жана α-жылмакай булчуң актин). SS-31 подоциттердин тыгыздыгына таасир этпесе да, ал подоциттердин бузулушунун маркерлерин (десмин) азайтып, цитоскелеттин бүтүндүгүн жакшыртты (синаптофизин) жана гломерулярдык эндотелийдик клеткалардын жогорку тыгыздыгы (CD31) менен коштолду. Бул кыска мөөнөттүү SS-31 дарылоо да гломерулярдык митохондрияга коргоочу таасирин тийгизет жана гломерулярдык түзүлүшүн жакшыртат дегенди билдирет.
Клеткалык деңгээлдеги эффекттер
Клеткалык картаюуну кечеңдетүү: Клетка эксперименттеринде H₂O₂ HEK293T клеткаларында стресстен келип чыккан карылык моделин индукциялоо үчүн колдонулган, андан кийин SS-31 менен кийлигишүү. Натыйжалар SA-β-gal оң курсу уюлдук карылык деъгээлинин азайгандыгын көрсөтүп, SS-31 тобунда олуттуу кыскарганын көрсөттү. Мындан тышкары, клетка ичиндеги ROS флуоресценция интенсивдүүлүгү төмөндөп, митохондриялык мембрана потенциалы жогорулап, SS-31 тобунда ATP деңгээли жогорулаган. Протеиндик иммуноблоттинг анализи P53, P21 жана Acetyl-p53 протеиндеринин экспрессия деңгээли контролдук топко салыштырмалуу моделдик топто жогору болгонун, ал эми SS-31 тобу моделдик топко салыштырмалуу азайгандыгын көрсөттү. Тескерисинче, Sirt1 протеининин экспрессия деңгээли контролдук топко салыштырмалуу модель тобунда төмөн болгон, ал эми SS-31 тобу моделдик топко салыштырмалуу өсүштү көрсөткөн. Ошентип, SS-31 митохондриялык функцияны жакшыртуу жана клеткалардын ичинде карылык менен байланышкан протеиндердин экспрессиясын жөнгө салуу менен HEK293T клетканын карылыгын кечеңдете алат деген тыянак чыгарууга болот.
Кычкылдануу стрессинен келип чыккан клеткалык зыяндан коргоо: ARPE-19 клеткаларынын H₂O₂ менен шартталган кычкылдануу стрессинин бузулушунун моделинде, SS-31 менен дарылоо клетканын жашоо ылдамдыгын бир топ жогорулатты, клетка ичиндеги ROS деңгээлин төмөндөттү, митохондриялык мембраналардын төмөндөшү бар клеткалардын үлүшүн төмөндөттү (клетканын позициясынын потенциалын төмөндөтөт. өлүм) жана RIP3 протеининин экспрессиясын бир кыйла басаңдаткан. Бул натыйжалар SS-31 ARPE-19 клеткаларындагы H₂O₂-индукцияланган кычкылдануу стрессине каршы олуттуу коргоочу таасирге ээ экенин көрсөтүп турат, бул жаш куракка байланыштуу зыянга каршы турууга жардам берет.
Корутунду
Митохондриялык максаттуу пептид SS-31 карылыкка каршы салым кошот. Митохондриялык функция боюнча анын көп кырдуу жөнгө салуучу механизмдеринен баштап, анын ар кандай системалык жана клеткалык деңгээлдеги карылыкка каршы таасирлерине чейин, ал карылыкка каршы маанилүү стратегия катары потенциалды көрсөтөт.
Булактар
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Картаюу, митохондриялык дисфункция жана мээдеги микрогеморрагиялар: SS-31 (эламипретид) клиникага чейинки баалоо жана церебромикроваскулярдык коргоону дарылоочу скрининг үчүн жогорку өндүрүмдүү машина үйрөнүү менен башкарылган сүрөт түтүгүн иштеп чыгуу [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S, et al. Митохондриялык максаттуу пептид эламипретиди (SS-31) аденин нуклеотидинин транслокатору (ANT) [J] аркылуу кабыл алууну жогорулатуу аркылуу улгайган митохондрияларда ADP сезгичтигин жакшыртат. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Митохондриялык функциянын кеч калыбына келтирүү эски чычкандардын [J] жүрөк дисфункциясын жокко чыгарат. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Карыган чычкандардын кыска мөөнөттүү уйкудан ажырашынын терс нейрологиялык таасирлери SS31 пептидинин [J] тарабынан алдын алат. Сааттар жана Уйку, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Митохондриялык максаттуу пептид, SS-31, улгайган курактагы чычкандардын гломерулярдык архитектурасын жакшыртат [J]. Бүйрек Эл аралык, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Ву Дж, Чжан М, Ли Х, ж.б. BDNF жолу карыган чычкандардын [J] изофлурандан келип чыккан когнитивдик жетишсиздигине SS-31дин коргоочу таасирине катышат. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Продукт изилдөө үчүн гана жеткиликтүү:
