Por Cocer Peptides 
hai 1 mes
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
O péptido SS-31 dirixido ás mitocondrias, tamén coñecido como elamipretide, é un péptido de pequenas moléculas cunha funcionalidade específica de orientación ás mitocondrias. Nos últimos anos, a medida que se afondou a investigación sobre os mecanismos do envellecemento, o papel crítico da disfunción mitocondrial no proceso de envellecemento fíxose cada vez máis evidente. SS-31, coas súas propiedades únicas de orientación mitocondrial e a súa capacidade para regular a función mitocondrial, é prometedor para aplicacións anti-envellecemento.
Figura 1 A respiración e a resposta potencial de membrana á estimulación con ADP en mitocondrias musculares illadas requiren citocromo c suplementario e pinza hexoquinase. Vía de transporte ADP/ATP e unión de ELAM á ATP Sintase e ANT.
I. Visión xeral da relación entre as mitocondrias e o envellecemento
As mitocondrias, como a central da célula, son as encargadas de sintetizar a maior parte do ATP dentro da célula e tamén están implicadas en varios procesos de regulación metabólica e de transdución de sinais. A medida que aumenta a idade, a función mitocondrial diminúe gradualmente, que é un dos marcadores clave do envellecemento. A disfunción mitocondrial maniféstase de múltiples formas, incluíndo a acumulación de mutacións no ADN mitocondrial (ADNmt), a actividade reducida dos complexos da cadea respiratoria mitocondrial, o que leva a unha produción de enerxía insuficiente; aumento da produción de especies reactivas do osíxeno (ROS) por parte das mitocondrias, provocando danos por estrés oxidativo, que interrompen aínda máis as biomoléculas intracelulares como proteínas, lípidos e ácidos nucleicos, acelerando o envellecemento celular e a morte. A función mitocondrial anormal tamén interrompe a homeostase do calcio intracelular, interferindo coas funcións fisiolóxicas celulares normais. Estes cambios interactúan entre si, formando un círculo vicioso que impulsa colectivamente o proceso de envellecemento.
II. Mecanismo de acción da SS-31
Mellora do metabolismo da enerxía mitocondrial
Mellora da sensibilidade ao ADP: durante o envellecemento, a sensibilidade mitocondrial ao ADP diminúe, prexudicando a eficiencia da síntese de ATP. Os estudos indican que o SS-31 pode unirse directamente ao transportador mitocondrial de ADP ANT, aumentando a captación de ADP por parte da ANT, aumentando así a sensibilidade mitocondrial ao ADP. Nas mitocondrias musculares envellecidas, o tratamento con SS-31 aumentou a captación de ADP mediante ANT, mellorando así a respiración mitocondrial baixo a estimulación de ADP, aumentando a produción de ATP e mellorando o metabolismo enerxético nas mitocondrias musculares envellecidas.
Regulación dos complexos da cadea respiratoria mitocondrial: os complexos da cadea respiratoria mitocondrial son compoñentes clave da produción de enerxía mitocondrial. Durante o envellecemento, a actividade dos complexos da cadea respiratoria diminúe a miúdo. SS-31 pode manter ou mellorar a actividade dos complexos da cadea respiratoria estabilizando a súa integridade estrutural ou regulando a expresión de proteínas relacionadas. Estudos anteriores observaron que nos modelos de disfunción mitocondrial relacionada co envellecemento, a actividade dos complexos da cadea respiratoria restablece despois do tratamento con SS-31, o que suxire o seu efecto regulador positivo sobre a cadea respiratoria mitocondrial.
Figura 2 O tratamento con SS-31 inverte os fenotipos de envellecemento cardíaco
Redución do dano do estrés oxidativo
Redución da produción de ROS: as mitocondrias son unha das fontes primarias de ROS dentro das células, e a produción de ROS aumenta nas mitocondrias durante o envellecemento. SS-31 pode reducir a produción de ROS a través de varias vías. Mellora o metabolismo da enerxía mitocondrial, facendo que a cadea de transporte de electróns mitocondrial sexa máis eficiente e reducindo a fuga de electróns, reducindo así a produción de ROS. SS-31 pode actuar directamente sobre a membrana mitocondrial, alterando as súas propiedades físicas, reducindo os sitios de dano oxidativo na membrana e inhibindo a produción de ROS. Nas células cardíacas de ratos anciáns, o tratamento con SS-31 reduciu significativamente os niveis mitocondriais de ROS, o que indica a súa eficacia na redución da produción de ROS.
Regulación do sistema enzimático antioxidante: as células conteñen un sistema enzimático antioxidante, incluíndo a superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutatión peroxidase (GSH-Px), que son responsables da eliminación de ROS. A investigación suxire que o SS-31 pode mellorar as capacidades de defensa antioxidante celular regulando a expresión ou actividade destes encimas antioxidantes. En certos modelos celulares, o tratamento con SS-31 deu lugar a un aumento significativo da actividade de SOD e GSH-Px, axudando á eliminación oportuna do exceso de ROS dentro das células e aliviando o dano inducido polo estrés oxidativo.
Manter a estabilidade da membrana mitocondrial
Unión aos fosfolípidos da membrana mitocondrial: o SS-31 ten unha estrutura única que lle permite unirse preferentemente a rexións da membrana mitocondrial ricas en fosfatidilserina. A fosfatidilserina é un fosfolípido específico da membrana mitocondrial e é crucial para manter a integridade estrutural e funcional da membrana mitocondrial. Durante o envellecemento, a fosfatidilserina é susceptible ao dano oxidativo, o que provoca anomalías na estrutura e función da membrana mitocondrial. Despois de unirse á fosfatidilserina, o SS-31 pode protexer a fosfatidilserina da oxidación mentres estabiliza a estrutura da membrana mitocondrial, evitando unha diminución do potencial da membrana mitocondrial e a apertura do poro de transición da permeabilidade mitocondrial (mPTP). Experimentos in vitro demostraron que SS-31 inhibe eficazmente as diminucións inducidas polo estrés oxidativo no potencial da membrana mitocondrial e na apertura de mPTP, mantendo así a estabilidade da membrana mitocondrial.
Regulación das proteínas asociadas á membrana: a membrana mitocondrial contén varias proteínas implicadas no transporte de material mitocondrial, o metabolismo enerxético e os procesos de transdución de sinais. SS-31 pode influír indirectamente na estabilidade da membrana mitocondrial ao regular a actividade ou expresión destas proteínas asociadas á membrana. Pode regular a función das canles aniónicas dependentes da tensión (VDAC), que son proteínas de canle importantes na membrana mitocondrial externa e desempeñan un papel fundamental no mantemento do intercambio de material e da transmisión de sinais entre as mitocondrias e o citoplasma. A regulación do VDAC de SS-31 axuda a manter a función e estabilidade normais da membrana mitocondrial.
III. Efectos específicos do SS-31 na loita contra o envellecemento
Efectos sobre o sistema cardiovascular
Mellora da función cardíaca: o corazón é un órgano de alta demanda de enerxía e a función mitocondrial é fundamental para a función cardíaca. Nos ratos anciáns, o corazón adoita presentar problemas relacionados coa idade, como a disfunción diastólica. Os científicos descubriron que despois de 8 semanas de tratamento con SS-31, a función diastólica dos corazóns dos ratos anciáns mellorou significativamente. Esta mellora foi acompañada pola normalización da fuga de protóns mitocondriais nas células do miocardio, a redución dos niveis de ROS mitocondrial, a diminución dos niveis de oxidación das proteínas cardíacas e un cambio no estado redox de tiol das proteínas cara a un estado máis reducido. SS-31 tamén aumentou o nivel de fosforilación de cMyBP-C Ser282 nas células do miocardio, que está estreitamente asociado coa función diastólica cardíaca mellorada.
Figura 3 O deterioro da aprendizaxe en ratos envellecidos inducido pola privación do sono evitívose con SS31.
Protección vascular: durante o envellecemento, a función das células endoteliais está deteriorada, a elasticidade vascular diminúe e é máis probable que se produzan enfermidades cardiovasculares. Nun modelo de microsangrado inducido pola hipertensión no cerebro de ratos anciáns, o tratamento con SS-31 presenta efectos protectores vasculares significativos. Reduce a produción de radicais libres mitocondriais inducida pola hipertensión, alivia o dano do estrés oxidativo na parede vascular, retrasando así significativamente a aparición do microsangrado e reducindo a súa incidencia. Polo tanto, o SS-31 xoga un papel importante no mantemento da estrutura e función normal dos vasos sanguíneos e na prevención de enfermidades vasculares relacionadas coa idade.
Efectos sobre o sistema nervioso
Aliviar a disfunción cognitiva: a medida que aumenta a idade, a función do sistema nervioso diminúe gradualmente e a disfunción cognitiva, como o deterioro da memoria e a reducida capacidade de aprendizaxe, faise cada vez máis importante. A disfunción mitocondrial xoga un papel crucial na aparición e progresión das enfermidades neurodexenerativas e da disfunción cognitiva. Nun modelo de disfunción cognitiva inducida polo isoflurano en ratos anciáns, o SS-31 pode revertir a disfunción mitocondrial, rescatar os déficits cognitivos inducidos polo isoflurano. SS-31 promove a regulación da sinalización de BDNF, inverte a baixada de proteínas relacionadas coa plasticidade sináptica como a sinaptofisina, PSD-95 e p-CREB, e regula ao alza NR2A, NR2B, CaMKIIα e CaMKIIβ, mellorando así a plasticidade sináptica e protexendo a función cognitiva.
Aliviar os efectos negativos da privación do sono: a privación do sono é un factor estresante común, e os seus efectos negativos sobre o sistema nervioso acentúanse coa idade, o que leva a disfunción cognitiva e aumento do risco de enfermidades neurodexenerativas. En ratos de 20 meses de idade, SS-31 (3 mg/kg) administrouse mediante inxección subcutánea diariamente durante 4 días consecutivos, con 4 horas de privación do sono nos últimos dous días. Os resultados mostraron que os ratos privados de sono tratados con SS-31 non mostraron un deterioro significativo na capacidade de aprendizaxe, con niveis restaurados de ATP mitocondrial do cerebro e proteínas que regulan a plasticidade sináptica, así como niveis reducidos de especies reactivas do osíxeno (ROS) e citocinas inflamatorias no hipocampo. Isto suxire que SS-31 pode ter potenciais beneficios terapéuticos para mitigar os efectos neurolóxicos adversos da privación do sono a curto prazo en ratos anciáns.
Efectos sobre o sistema renal: nos riles de ratos anciáns, a glomeruloesclerose está asociada con danos mitocondriais nas células epiteliais glomerulares. Despois de 8 semanas de tratamento con SS-31 en ratos de 26 meses de idade, SS-31 mellorou a morfoloxía mitocondrial relacionada coa idade e aliviou a glomeruloesclerose. En concreto, reduciu a expresión de marcadores de envellecemento (p16, β-Gal asociado ao envellecemento), aumentou a densidade das células epiteliais apicais e diminuíu a expresión dos marcadores de activación de células epiteliais parietais (coláxeno IV, pERK1/2 e actina do músculo liso α). Aínda que SS-31 non afectou a densidade de podocitos, reduciu os marcadores de dano nos podocitos (desmina), mellorou a integridade do citoesqueleto (sinaptofisina) e estivo acompañado dunha maior densidade de células endoteliais glomerulares (CD31). Isto suxire que o tratamento a curto prazo con SS-31 tamén ten un efecto protector sobre as mitocondrias glomerulares e mellora a estrutura glomerular.
Efectos a nivel celular
Retraso do envellecemento celular: en experimentos con células, utilizouse H₂O₂ para inducir un modelo de envellecemento inducido polo estrés nas células HEK293T, seguido da intervención con SS-31. Os resultados mostraron que a taxa positiva de SA-β-gal reduciuse significativamente no grupo SS-31, o que indica unha diminución dos niveis de envellecemento celular. Ademais, a intensidade da fluorescencia intracelular de ROS diminuíu, o potencial da membrana mitocondrial aumentou e os niveis de ATP aumentaron no grupo SS-31. A análise de inmunotransferencia de proteínas revelou que os niveis de expresión das proteínas P53, P21 e Acetil-p53 eran máis altos no grupo modelo en comparación co grupo control, mentres que o grupo SS-31 mostrou unha diminución en comparación co grupo modelo. Pola contra, o nivel de expresión da proteína Sirt1 foi menor no grupo modelo en comparación co grupo control, mentres que o grupo SS-31 mostrou un aumento en comparación co grupo modelo. Así, pódese concluír que SS-31 pode atrasar o envellecemento das células HEK293T mellorando a función mitocondrial e regulando a expresión das proteínas relacionadas co envellecemento dentro das células.
Protección contra o dano celular inducido polo estrés oxidativo: no modelo de dano por estrés oxidativo inducido por H₂O₂ das células ARPE-19, o tratamento con SS-31 aumentou significativamente a taxa de supervivencia celular, reduciu os niveis intracelulares de ROS, diminuíu a proporción de células cun potencial reducido de membrana mitocondrial, reduciu notablemente a positividade do PI e diminuíu significativamente a taxa de morte celular. Expresión da proteína RIP3. Estes resultados indican que SS-31 ten un efecto protector significativo contra o dano do estrés oxidativo inducido por H₂O₂ nas células ARPE-19, o que pode axudar a contrarrestar os danos relacionados coa idade.
Conclusión
O péptido SS-31 dirixido ás mitocondrias contribúe ao anti-envellecemento. Desde os seus multifacéticos mecanismos reguladores da función mitocondrial ata os seus significativos efectos anti-envellecemento a varios niveis sistémicos e celulares, demostra o seu potencial como unha importante estratexia anti-envellecemento.
Fontes
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Envellecemento, disfunción mitocondrial e microhemorraxias cerebrais: unha avaliación preclínica de SS-31 (elamipretide) e desenvolvemento dunha canalización de imaxes de alto rendemento impulsada pola aprendizaxe automática para o cribado terapéutico de protección cerebromicrovascular [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S, et al. O elamipretide peptídico dirixido mitocondrialmente (SS-31) mellora a sensibilidade ao ADP nas mitocondrias envellecidas ao aumentar a captación a través do translocador de nucleótidos de adenina (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. A restauración tardía da función mitocondrial reverte a disfunción cardíaca en ratos vellos [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Os efectos neurolóxicos adversos da privación do sono a curto prazo nos ratos envellecidos prevén o péptido SS31 [J]. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clocksleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. O péptido dirixido ás mitocondrias, SS-31, mellora a arquitectura glomerular en ratos de idade avanzada [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. A vía BDNF está implicada nos efectos protectores do SS-31 sobre os déficits cognitivos inducidos polo isoflurano en ratos envellecidos [J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produto dispoñible só para uso de investigación:
