Por Cocer Peptides 
hai 13 días
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
A obesidade está a converterse nun problema global cada vez máis grave, que afecta non só á saúde física, senón que está estreitamente ligada a enfermidades crónicas como as enfermidades cardiovasculares e a diabetes tipo 2. Atopar métodos de perda de peso seguros e eficaces foi un foco clave da investigación médica. A tizepatida é un fármaco que actúa sobre receptores duais, ofrecendo un novo enfoque para o tratamento da obesidade.
Figura 1: Estrutura e pasos iniciais da sinalización molecular a través de GIPR e GLP1R nos agonistas dobres GIPR-GLP1R RG7697-NNCOO90-2746 e LY3298176.
Mecanismo agonista de dobre receptor de tizepatida
(1) Mecanismo agonista do receptor GIP
Bases fisiolóxicas do receptor GIP
O receptor GIP é un receptor celular especializado que se atopa en múltiples órganos, incluíndo o páncreas, o tecido adiposo, o fígado e os músculos. Na superficie das células β dos illotes pancreáticos, cando a hormona GIP se une a este receptor, activa as vías de sinalización intracelular, o que provoca un aumento dos niveis intracelulares de AMPc. Despois, o AMPc activa a proteína quinase A que, mediante unha serie de reaccións, promove a secreción de insulina.
No tecido adiposo, a activación do receptor GIP regula o metabolismo dos adipocitos. Favorece a captación de glicosa polos adipocitos, aumenta a síntese e o almacenamento de ácidos graxos e inhibe a lipólise. A investigación suxire que este proceso pode estar asociado cun aumento do número de transportadores de glicosa (GLUT4), que facilitan a entrada de glicosa nos adipocitos, proporcionando materias primas para a síntese de graxa.
Os efectos da tizepatida no receptor GIP
A tizepatida ten unha estrutura similar á hormona GIP e pode unirse específicamente aos receptores GIP e activalos. En comparación co GIP endóxeno, a tizepatida ten unha afinidade de unión máis forte polos receptores, o que permite unha activación máis eficaz das vías de sinalización. A investigación demostrou que despois de unirse aos receptores, pode aumentar de forma sostible os niveis de AMPc, promovendo así de forma máis significativa a secreción de insulina. No tecido adiposo, a súa regulación precisa do metabolismo lipídico despois da activación do receptor permite tanto a captación de glicosa polos adipocitos como a síntese e almacenamento equilibrados de ácidos graxos, evitando a acumulación excesiva de graxa, un factor crítico para manter o metabolismo lipídico normal.
Figura 2: efectos comparativos de RG7697/NNCOO90-2746 e LY3298176 dos ensaios clínicos, agás onde o indiquen os asteriscos (demostrado só en roedores).
(2) Mecanismo de activación do receptor GLP-1
Bases fisiolóxicas dos receptores GLP-1
O receptor GLP-1 tamén é un receptor celular distribuído principalmente nas células β pancreáticas, no tracto gastrointestinal e no cerebro. Nas células β pancreáticas, o GLP-1 únese ao receptor e activa vías de sinalización para promover a secreción de insulina. A diferenza do GIP, os efectos do GLP-1 están regulados polos niveis de glicosa no sangue: promove a secreción de insulina cando a glicosa no sangue é alta e os seus efectos debilitan cando a glicosa no sangue é normal, o que o fai máis seguro.
No tracto gastrointestinal, a activación do receptor GLP-1 prolonga a retención de alimentos no estómago, evitando os rápidos picos de glicosa no sangue posprandial e tamén inhibe a secreción de ácido gástrico, protexendo a mucosa gastrointestinal. No cerebro, actúa sobre as rexións controlando o apetito, reducindo a fame e aumentando a saciedade, o que leva a reducir a inxestión de alimentos.
Efectos da tizepatida sobre o receptor GLP-1
A tizepatida ten unha forte afinidade de unión aos receptores de GLP-1 e, tras a súa activación, produce efectos similares aos do GLP-1 endóxeno. En canto á regulación da glicosa no sangue, promove a secreción de insulina en función dos niveis de glicosa no sangue, controlando así mellor a glicosa no sangue. No tracto gastrointestinal, o seu efecto de retardar o baleirado gástrico é máis pronunciado que o dalgunhas drogas tradicionais. No cerebro, o seu efecto de supresión do apetito é máis sostido, axudando eficazmente á perda de peso.
(3) Efectos sinérxicos do agonismo de dobre receptor
Efectos sinérxicos na regulación da glicosa no sangue
A tizepatida actúa sobre os receptores GIP e GLP-1, o que resulta nunha mellor regulación da glicosa no sangue. GIP promove principalmente rapidamente a secreción de insulina no período posprandial precoz, reducindo os picos de glicosa no sangue; O GLP-1 segue actuando durante todo o proceso posprandial, non só promovendo a secreción de insulina senón tamén atrasando o baleirado gástrico, reducindo a inxestión de alimentos e mantendo os niveis estables de glicosa no sangue. A activación dos dous receptores simultáneamente dá lugar a un control máis óptimo da glicosa no sangue posprandial. Por exemplo, en experimentos con animais diabéticos, a tizepatida reduciu o aumento de glicosa no sangue posprandial máis que os fármacos GIP ou GLP-1 sós, e a glicosa no sangue volveu á normalidade máis rápido.
Efectos sinérxicos sobre o metabolismo enerxético
En termos de metabolismo enerxético, os agonistas do receptor GIP promoven a captación de glicosa polas células de graxa, pero baixo a influencia de Tizepatide, a síntese de graxa non se acumula en exceso. Mentres tanto, os agonistas do receptor GLP-1 suprimen o apetito, aumentan a saciedade, reducen a inxestión de calorías e promoven a queima de graxa e o gasto enerxético. Esta acción dual equilibra a inxestión e o gasto enerxético. Por exemplo, en experimentos con animais de obesidade, despois de usar Tizepatide durante un período de tempo, o peso corporal dos animais diminuíu, a graxa corporal reduciuse e o metabolismo basal acelerouse.
Figura 3: Diferenzas entre os agonistas sinérxicos (quimeras) e as estruturas de fusión peptídica
Aplicación de tizepatida no tratamento da obesidade
(1) Efectos da perda de peso
Evidencia de investigación preclínica
En experimentos con animais, os ratos obesos aos que se lles administrou Tizepatide mostraron unha perda de peso gradual ao longo do tempo, cunha redución máis pronunciada en comparación co grupo control. A análise da graxa corporal revelou que non só reduciu a masa de graxa, senón que tamén mellorou a distribución de graxa, reducindo a acumulación de graxa visceral. Os mecanismos primarios son dous: primeiro, a activación do receptor GLP-1 suprime o apetito inhibindo o centro da fame do cerebro; en segundo lugar, promove a queima de graxa e aumenta o gasto enerxético.
Evidencia de ensaio clínico
En ensaios clínicos dirixidos a pacientes obesos, Tizepatide tamén demostrou bos efectos de perda de peso. Varios ensaios controlados aleatorios mostraron que despois dun período de tratamento, o peso corporal dos pacientes diminuíu significativamente. Por exemplo, nun ensaio de 24 semanas, o grupo de tratamento experimentou unha perda de peso media de aproximadamente un 10%, mentres que o grupo placebo mostrou poucos cambios. Ademais, a circunferencia da cintura e da cadeira dos pacientes tamén diminuíron, o que indica que non só promove a perda de peso, senón que tamén mellora a distribución da graxa e reduce o risco de enfermidades relacionadas coa obesidade.
(2) Mellora dos indicadores relacionados coa síndrome metabólica
Mellora da regulación da glicosa no sangue
Os pacientes con obesidade adoitan ter problemas de glicosa no sangue e Tizepatide mellora o control da glicosa no sangue ao tempo que promove a perda de peso. Nos ensaios clínicos, os pacientes experimentaron reducións significativas da glicosa no sangue en xaxún, a glicosa no sangue posprandial e a hemoglobina A1c (un indicador de control de glicosa no sangue a longo prazo) despois do tratamento. Isto débese a que actúa a través de mecanismos de dobre receptor, promovendo a secreción de insulina e aumentando a sensibilidade á insulina, ao tempo que retarda o baleirado gástrico e reduce a rápida absorción dos alimentos. En comparación cos medicamentos antidiabéticos tradicionais, non só reduce a glicosa no sangue senón que tamén promove a perda de peso, ofrecendo maiores beneficios para os pacientes obesos con diabetes.
Mellora da regulación dos lípidos
A obesidade adoita ir acompañada de dislipidemia, como triglicéridos elevados e niveis baixos de lipoproteínas de alta densidade (HDL). A tizepatide pode regular os lípidos: despois da administración, os pacientes experimentaron niveis reducidos de triglicéridos e aumento dos niveis de HDL. Isto pode estar relacionado coa súa regulación do metabolismo dos lípidos, como a promoción da captación de glicosa polas células graxas, a redución da liberación de ácidos graxos e a mellora da oxidación das graxas, mellorando así os perfís lipídicos e reducindo o risco de enfermidades cardiovasculares.
(3) Beneficios potenciais para o sistema cardiovascular
Regulación da presión arterial
A obesidade é un dos factores de risco para a hipertensión. Os estudos clínicos descubriron que despois do tratamento con Tizepatide, a presión arterial sistólica e diastólica dos pacientes diminúen. Isto pode estar relacionado coa perda de peso e coa mellora do metabolismo: a perda de peso reduce a carga do corazón e a mellora dos niveis de glicosa e lípidos no sangue axuda a restaurar a saúde vascular e reduce a resistencia vascular. Ademais, os seus efectos sobre o tracto gastrointestinal poden influír indirectamente na regulación neuroendocrina, regulando así a presión arterial.
Efectos protectores vasculares
A inflamación crónica e o estrés oxidativo son comúns en pacientes obesos, que poden danar o endotelio vascular e promover a aterosclerose. A tizepatide protexe o endotelio vascular mellorando o metabolismo, reducindo a liberación de factores inflamatorios e reducindo o estrés oxidativo. Os estudos mostran que despois do tratamento, os marcadores inflamatorios dos pacientes, como a proteína C reactiva (PCR), diminuíron e os indicadores da función endotelial vascular como a liberación de óxido nítrico aumentaron, o que indica unha mellora da saúde vascular e axuda na prevención de enfermidades cardiovasculares.
Conclusión
A tizepatida demostra un potencial significativo no tratamento da obesidade ao actuar simultáneamente sobre os receptores GIP e GLP-1. Non só promove eficazmente a perda de peso, senón que tamén mellora os indicadores metabólicos como a glicosa no sangue e os niveis de lípidos, ao tempo que proporciona protección cardiovascular. A través dos seus mecanismos de acción multifacéticos, ofrece unha nova opción de tratamento para a obesidade e as condicións relacionadas.
Fontes
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmacoterapia da obesidade: acción das incretinas no sistema nervioso central[J]. Tendencias en Ciencias Farmacolóxicas, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Agonista dual do receptor GLP-1/GIP, tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade [J]. Drogas do futuro, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid é un agonista do receptor GIP e GLP-1 dual desequilibrado e sesgado [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Agonistas do receptor dobre GIP-GLP1 no tratamento da diabetes tipo 2: unha breve revisión sobre os datos emerxentes e o potencial terapéutico [J]. Síndrome metabólico da diabetes e obesidade-Obxectivos e terapia, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Produto dispoñible só para uso de investigación:
