Cocer Peptides tomonidan 
13 kun oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
Semirib ketish nafaqat jismoniy salomatlikka ta'sir qiluvchi, balki yurak-qon tomir kasalliklari va 2-toifa diabet kabi surunkali kasalliklar bilan ham chambarchas bog'liq bo'lgan tobora jiddiy global muammoga aylanib bormoqda. Xavfsiz va samarali vazn yo'qotish usullarini topish tibbiy tadqiqotlarning asosiy yo'nalishi bo'ldi. Tizepatid - bu ikkilamchi retseptorlarga ta'sir qiluvchi dori bo'lib, semirishni davolashda yangi yondashuvni taklif qiladi.
1-rasm: GIPR-GLP1R qo'sh agonistlari RG7697-NNCOO90-2746 va LY3298176 da GIPR va GLP1R orqali molekulyar signalizatsiyaning tuzilishi va boshlang'ich bosqichlari.
Tizepatidning dual retseptorlari agonistlari mexanizmi
(1) GIP retseptorlari agonistlari mexanizmi
GIP retseptorlarining fiziologik asoslari
GIP retseptorlari ko'plab organlarda, jumladan oshqozon osti bezi, yog 'to'qimalari, jigar va mushaklarda joylashgan maxsus hujayra retseptorlari. Pankreatik orol b hujayralari yuzasida, GIP gormoni ushbu retseptorga bog'langanda, hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi, bu hujayra ichidagi cAMP darajasining oshishiga olib keladi. Keyin cAMP protein kinaz A ni faollashtiradi, bu bir qator reaktsiyalar orqali insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi.
Yog 'to'qimasida GIP retseptorining faollashishi adipotsitlar almashinuvini tartibga soladi. U glyukozaning adipotsitlar tomonidan so'rilishini ta'minlaydi, yog 'kislotalari sintezi va saqlanishini oshiradi va lipolizni inhibe qiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bu jarayon glyukoza tashuvchilar (GLUT4) sonining ko'payishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu esa glyukozaning adipotsitlarga kirishini osonlashtiradi va yog' sintezi uchun xom ashyoni ta'minlaydi.
Tizepatidning GIP retseptorlariga ta'siri
Tizepatid GIP gormoniga o'xshash tuzilishga ega va maxsus ravishda GIP retseptorlari bilan bog'lanishi va faollashishi mumkin. Endogen GIP bilan solishtirganda, Tizepatid retseptorlari uchun kuchliroq bog'lanishga ega bo'lib, signal yo'llarini yanada samarali faollashtirishga imkon beradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, retseptorlari bilan bog'langandan so'ng, u cAMP darajasini barqaror ravishda oshirishi mumkin va shu bilan insulin sekretsiyasini sezilarli darajada oshiradi. Yog 'to'qimasida retseptorlari faollashgandan so'ng uning lipid metabolizmini aniq tartibga solish adipotsitlar tomonidan glyukoza so'rilishini va yog 'kislotalarining muvozanatli sintezi va saqlanishini ta'minlaydi, ortiqcha yog' to'planishining oldini oladi - normal lipid metabolizmini saqlashning muhim omili.
2-rasm: RG7697/NNCOO90-2746 va LY3298176 ning klinik sinovlardagi qiyosiy ta'siri, yulduzchalar ko'rsatgan holatlar bundan mustasno (faqat kemiruvchilarda ko'rsatilgan).
(2) GLP-1 retseptorlarini faollashtirish mexanizmi
GLP-1 retseptorlarining fiziologik asoslari
GLP-1 retseptorlari, shuningdek, asosan oshqozon osti bezi b hujayralarida, oshqozon-ichak traktida va miyada tarqalgan hujayra retseptorlari. Pankreatik b hujayralarida GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanadi va insulin sekretsiyasini rag'batlantirish uchun signal yo'llarini faollashtiradi. GIPdan farqli o'laroq, GLP-1 ning ta'siri qondagi glyukoza darajasi bilan tartibga solinadi: qon glyukoza darajasi yuqori bo'lganida insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va qon glyukozasi normal bo'lganda uning ta'siri zaiflashadi, bu esa uni xavfsizroq qiladi.
Oshqozon-ichak traktida GLP-1 retseptorining faollashishi oshqozonda ovqatni ushlab turishni uzaytiradi, ovqatdan keyin qon glyukozasining tez ko'tarilishini oldini oladi, shuningdek, oshqozon-ichak shilliq qavatini himoya qilib, oshqozon kislotasi sekretsiyasini inhibe qiladi. Miyada u ishtahani boshqaradigan, ochlikni kamaytiradigan va to'yinganlikni oshiradigan hududlarga ta'sir qiladi va shu bilan oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi.
Tizepatidning GLP-1 retseptorlariga ta'siri
Tizepatid GLP-1 retseptorlari uchun kuchli bog'lanish xususiyatiga ega va faollashgandan so'ng u endogen GLP-1 ta'siriga o'xshash ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Qon glyukozasini tartibga solish nuqtai nazaridan u qondagi glyukoza darajasiga qarab insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va shu bilan qon glyukozasini yaxshiroq nazorat qiladi. Oshqozon-ichak traktida uning oshqozonni bo'shatishni kechiktirish ta'siri ba'zi an'anaviy dorilarga qaraganda ancha aniq. Miyada uning ishtahani bostiruvchi ta'siri yanada barqaror bo'lib, vazn yo'qotishga samarali yordam beradi.
(3) Ikki retseptorli agonizmning sinergik ta'siri
Qon glyukozasini tartibga solishda sinergik ta'sir
Tizepatid ham GIP, ham GLP-1 retseptorlariga ta'sir qiladi, bu esa qon glyukozasini yaxshiroq tartibga solishga olib keladi. GIP, birinchi navbatda, ovqatdan keyingi erta davrda insulin sekretsiyasini tez sur'atda qo'llab-quvvatlaydi, qon glyukoza cho'qqilarini kamaytiradi; GLP-1 ovqatdan keyin butun jarayon davomida harakat qilishda davom etadi, bu nafaqat insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi, balki oshqozon bo'shatishini kechiktiradi, oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi va qon glyukoza darajasini barqaror saqlaydi. Ikkala retseptorni bir vaqtning o'zida faollashtirish qondagi glyukoza miqdorini ovqatdan keyin optimal nazorat qilishga olib keladi. Masalan, qandli diabetga chalingan hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda Tizepatid ovqatdan keyin qondagi glyukoza miqdorini faqat GIP yoki GLP-1 dorilariga qaraganda ko'proq kamaytirdi va qon glyukoza tezroq normal holatga qaytdi.
Energiya almashinuviga sinergik ta'sir
Energiya almashinuvi nuqtai nazaridan, GIP retseptorlari agonistlari yog 'hujayralari tomonidan glyukoza o'zlashtirilishiga yordam beradi, ammo Tizepatid ta'sirida yog' sintezi ortiqcha to'planmaydi. Shu bilan birga, GLP-1 retseptorlari agonistlari ishtahani bostiradi, to'yinganlikni oshiradi, kaloriya iste'molini kamaytiradi va yog 'yoqilishini va energiya sarfini rag'batlantiradi. Ushbu ikki tomonlama harakat energiya iste'moli va sarfini muvozanatlashtiradi. Misol uchun, semizlik bo'yicha hayvonlar tajribalarida, Tizepatidni ma'lum vaqt davomida qo'llaganidan so'ng, hayvonlarning tana vazni kamaydi, tana yog'i kamayadi va bazal metabolizm tezlashadi.
3-rasm: Sinergetik agonistlar (ximeralar) va peptid sintez tuzilmalari o'rtasidagi farqlar
Semizlikni davolashda Tizepatidni qo'llash
(1) Og'irlikni yo'qotish effektlari
Preklinik tadqiqot dalillari
Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda Tizepatid qo'llangan semiz sichqonlar vaqt o'tishi bilan vazn yo'qotishni ko'rsatdi, bu nazorat guruhiga nisbatan sezilarli darajada kamaygan. Tana yog'ini tahlil qilish shuni ko'rsatdiki, u nafaqat yog 'massasini kamaytirdi, balki yog'ning taqsimlanishini yaxshilaydi, visseral yog'larning to'planishini kamaytiradi. Asosiy mexanizmlar ikki xil: birinchidan, GLP-1 retseptorining faollashishi miyaning ochlik markazini inhibe qilish orqali ishtahani bostiradi; ikkinchidan, u yog 'yoqilishiga yordam beradi va energiya sarfini oshiradi.
Klinik sinov dalillari
Semirib ketgan bemorlarga qaratilgan klinik tadkikotlarda Tizepatid ham vazn yo'qotishning yaxshi ta'sirini ko'rsatdi. Ko'plab randomizatsiyalangan nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, davolanish davridan keyin bemorlarning tana vazni sezilarli darajada kamaydi. Misol uchun, 24 haftalik sinovda davolanish guruhi o'rtacha vazn yo'qotishini taxminan 10% ni boshdan kechirdi, platsebo guruhi esa ozgina o'zgarishlarni ko'rsatdi. Bundan tashqari, bemorlarning bel atrofi va son aylanasi ham kamaydi, bu nafaqat vazn yo'qotishga yordam beradi, balki yog'ning taqsimlanishini yaxshilaydi va semirish bilan bog'liq kasalliklar xavfini kamaytiradi.
(2) Metabolik sindrom bilan bog'liq ko'rsatkichlarni yaxshilash
Qon glyukozasini tartibga solish yaxshilandi
Semirib ketgan bemorlarda ko'pincha qon glyukoza bilan bog'liq muammolar mavjud va Tizepatid qon glyukoza nazoratini yaxshilaydi va vazn yo'qotishga yordam beradi. Klinik tadkikotlarda bemorlar davolanishdan keyin ochlikdagi glyukoza, ovqatdan keyin qon glyukozasi va gemoglobin A1c (qon glyukozasini uzoq muddatli nazorat qilish ko'rsatkichi) sezilarli darajada kamaygan. Buning sababi shundaki, u ikkita retseptorli mexanizmlar orqali harakat qiladi, insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va insulin sezgirligini oshiradi, shu bilan birga oshqozon bo'shatishini kechiktiradi va oziq-ovqatning tez so'rilishini kamaytiradi. An'anaviy diabetga qarshi dorilar bilan solishtirganda, u nafaqat qon glyukozasini pasaytiradi, balki vazn yo'qotishga yordam beradi, bu esa diabet bilan og'rigan obez bemorlarga ko'proq foyda keltiradi.
Lipidlarni tartibga solishni yaxshilash
Semirib ketish ko'pincha yuqori triglitseridlar va past yuqori zichlikdagi lipoproteinlar (HDL) darajalari kabi dislipidemiya bilan birga keladi. Tizepatid lipidlarni tartibga solishi mumkin: qabul qilingandan so'ng bemorlarda triglitseridlar darajasi pasaygan va HDL darajasi oshgan. Bu yog 'hujayralari tomonidan glyukoza so'rilishini rag'batlantirish, yog' kislotasi chiqarilishini kamaytirish va yog' oksidlanishini kuchaytirish, shu bilan lipid profilini yaxshilash va yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirish kabi lipid metabolizmini tartibga solish bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
(3) Yurak-qon tomir tizimi uchun potentsial foyda
Qon bosimini tartibga solish
Semirib ketish gipertenziya uchun xavf omillaridan biridir. Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Tizepatid bilan davolashdan keyin bemorlarning sistolik va diastolik qon bosimi pasayadi. Bu vazn yo'qotish va yaxshilangan metabolizm bilan bog'liq bo'lishi mumkin: vazn yo'qotish yurakdagi yukni kamaytiradi va qondagi glyukoza va lipid darajasining yaxshilanishi qon tomirlarining sog'lig'ini tiklashga va qon tomirlarining qarshiligini kamaytirishga yordam beradi. Bundan tashqari, uning oshqozon-ichak traktiga ta'siri bilvosita neyroendokrin tartibga solishga ta'sir qilishi mumkin va shu bilan qon bosimini tartibga soladi.
Qon tomirlarini himoya qilish ta'siri
Surunkali yallig'lanish va oksidlovchi stress semirib ketgan bemorlarda keng tarqalgan bo'lib, bu tomirlar endoteliyasiga zarar etkazishi va aterosklerozga olib kelishi mumkin. Tizepatid metabolizmni yaxshilash, yallig'lanish omillarini chiqarishni kamaytirish va oksidlovchi stressni kamaytirish orqali tomir endoteliyasini himoya qiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, davolanishdan so'ng bemorlarning C-reaktiv oqsil (CRP) kabi yallig'lanish belgilari pasayadi va azot oksidi ajralishi kabi tomirlar endotelial funktsiyasi ko'rsatkichlari ko'paydi, bu qon tomirlarining sog'lig'i yaxshilanganligini va yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olishga yordam beradi.
Xulosa
Tizepatid bir vaqtning o'zida GIP va GLP-1 retseptorlariga ta'sir qilish orqali semirishni davolashda muhim salohiyatni namoyish etadi. Bu nafaqat vazn yo'qotishga samarali yordam beradi, balki qondagi glyukoza va lipidlar darajasi kabi metabolik ko'rsatkichlarni yaxshilaydi, shu bilan birga yurak-qon tomir tizimini himoya qiladi. Ko'p qirrali ta'sir mexanizmlari orqali u semirish va unga bog'liq bo'lgan holatlar uchun yangi davolash variantini taklif qiladi.
Manbalar
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Semirib ketish farmakoterapiyasi: markaziy asab tizimidagi inkretin ta'siri [J]. Farmakologiya fanlaridagi tendentsiyalar, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K va boshqalar. Tirzepatid. Dual GLP-1 / GIP retseptorlari agonisti, 2-toifa diabet va semirishni davolash [J]. Kelajak dori vositalari, 2023. DOI: 10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB va boshqalar. Tirzepatid nomutanosib va ikki tomonlama GIP va GLP-1 retseptorlari agonisti [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. 2-toifa diabetni davolashda ikki tomonlama GIP-GLP1-retseptor agonistlari: Rivojlanayotgan ma'lumotlar va terapevtik potentsial haqida qisqacha sharh [J]. Qandli diabet metabolik sindromi va semirish - maqsadlar va terapiya, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin:
