Autor: Cocer Peptides 
13 päeva tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülekaalulisus on muutumas üha tõsisemaks ülemaailmseks probleemiks, mis ei mõjuta mitte ainult füüsilist tervist, vaid on tihedalt seotud ka krooniliste haigustega, nagu südame-veresoonkonna haigused ja 2. tüüpi diabeet. Ohutute ja tõhusate kaalulangusmeetodite leidmine on olnud meditsiiniuuringute põhirõhk. Tizepatiid on ravim, mis toimib kahele retseptorile, pakkudes uut lähenemisviisi rasvumise ravile.
Joonis 1: GIPR-i ja GLP1R-i kaudu molekulaarse signaalimise struktuur ja esialgsed etapid GIPR-GLP1R topeltagonistides RG7697-NNCOO90-2746 ja LY3298176.
Tizepatide kahe retseptori agonisti mehhanism
(1) GIP retseptori agonisti mehhanism
GIP-retseptori füsioloogiline alus
GIP-retseptor on spetsiaalne raku retseptor, mida leidub mitmes elundis, sealhulgas kõhunäärmes, rasvkoes, maksas ja lihastes. Pankrease saarekeste β-rakkude pinnal, kui GIP-hormoon seondub selle retseptoriga, aktiveerib see rakusiseseid signaaliradasid, mis põhjustab rakusisese cAMP taseme tõusu. Seejärel aktiveerib cAMP proteiinkinaasi A, mis rea reaktsioonide kaudu soodustab insuliini sekretsiooni.
Rasvkoes reguleerib GIP retseptori aktiveerimine adipotsüütide metabolismi. See soodustab glükoosi omastamist adipotsüütide poolt, suurendab rasvhapete sünteesi ja säilitamist ning pärsib lipolüüsi. Uuringud näitavad, et seda protsessi võib seostada glükoosi transporterite (GLUT4) arvu suurenemisega, mis hõlbustavad glükoosi sisenemist adipotsüütidesse, pakkudes toorainet rasva sünteesiks.
Tizepatiidi mõju GIP-retseptorile
Tizepatiidi struktuur sarnaneb hormoonile GIP ja see võib spetsiifiliselt seonduda GIP-retseptoritega ja neid aktiveerida. Võrreldes endogeense GIP-ga, on Tizepatiidil tugevam seondumisafiinsus retseptorite suhtes, mis võimaldab signaaliülekanderadu tõhusamalt aktiveerida. Uuringud on näidanud, et pärast retseptoritega seondumist võib see cAMP taset püsivalt tõsta, soodustades seeläbi oluliselt insuliini sekretsiooni. Rasvkoes võimaldab lipiidide metabolismi täpne reguleerimine pärast retseptori aktiveerimist nii adipotsüütide poolt glükoosi omastamist kui ka rasvhapete tasakaalustatud sünteesi ja säilitamist, vältides rasva liigset kogunemist, mis on oluline tegur normaalse lipiidide metabolismi säilitamisel.
Joonis 2: RG7697/NNCOO90-2746 ja LY3298176 võrdlevad mõjud kliinilistest uuringutest, välja arvatud juhul, kui tärnid näitavad (näidatud ainult närilistel).
(2) GLP-1 retseptori aktiveerimismehhanism
GLP-1 retseptorite füsioloogiline alus
GLP-1 retseptor on ka raku retseptor, mis jaotub peamiselt pankrease β-rakkudes, seedetraktis ja ajus. Pankrease β-rakkudes seondub GLP-1 retseptoriga ja aktiveerib insuliini sekretsiooni soodustamiseks signaaliradasid. Erinevalt GIP-st reguleerib GLP-1 toimet vere glükoosisisaldus: see soodustab insuliini sekretsiooni, kui veresuhkru tase on kõrge, ja selle toime nõrgeneb, kui vere glükoosisisaldus on normaalne, muutes selle ohutumaks.
Seedekulglas pikendab GLP-1 retseptori aktiveerumine toidupeetust maos, hoides ära kiireid söögijärgseid veresuhkru hüppeid ning pärsib ka maohappe sekretsiooni, kaitstes seedekulgla limaskesta. Ajus mõjutab see söögiisu kontrollivaid piirkondi, vähendades näljatunnet ja suurendades küllastustunnet, vähendades seeläbi toidutarbimist.
Tizepatiidi toime GLP-1 retseptorile
Tizepatiidil on tugev seondumisafiinsus GLP-1 retseptorite suhtes ja pärast aktiveerimist avaldab see endogeense GLP-1 omadele sarnaseid toimeid. Vere glükoosisisalduse reguleerimise seisukohalt soodustab see insuliini sekretsiooni veresuhkru taseme alusel, kontrollides seeläbi paremini vere glükoosisisaldust. Seedetraktis on selle mao tühjenemist aeglustavam toime tugevam kui mõnel traditsioonilisel ravimil. Ajus on selle isu vähendav toime püsivam, aidates tõhusalt kaasa kaalulangusele.
(3) Kahe retseptori agonismi sünergistlikud mõjud
Sünergistlik toime veresuhkru reguleerimisel
Tizepatiid toimib nii GIP kui ka GLP-1 retseptoritele, mille tulemuseks on parem vere glükoosisisalduse reguleerimine. GIP soodustab peamiselt kiiresti insuliini sekretsiooni varasel söögijärgsel perioodil, vähendades vere glükoosipiike; GLP-1 toimib jätkuvalt kogu söögijärgse protsessi vältel, mitte ainult ei soodusta insuliini sekretsiooni, vaid lükkab edasi ka mao tühjenemist, vähendab toidutarbimist ja säilitab stabiilse vere glükoositaseme. Mõlema retseptori samaaegne aktiveerimine tagab optimaalsema söögijärgse veresuhkru kontrolli. Näiteks diabeetikutega tehtud loomkatsetes vähendas Tizepatide söögijärgset veresuhkru tõusu rohkem kui ainult GIP või GLP-1 ravimid ja vere glükoosisisaldus normaliseerus kiiremini.
Sünergistlik mõju energia ainevahetusele
Energia metabolismi osas soodustavad GIP retseptori agonistid rasvarakkude glükoosi omastamist, kuid Tizepatiidi toimel ei kogune rasvade süntees liigselt. Samal ajal vähendavad GLP-1 retseptori agonistid söögiisu, suurendavad küllastustunnet, vähendavad kalorite tarbimist ning soodustavad rasvade põletamist ja energiakulu. See kahekordne toime tasakaalustab energiatarbimist ja -kulu. Näiteks rasvumise loomkatsetes langes pärast Tizepatide'i teatud perioodi kasutamist loomade kehakaal, vähenes keharasv ja kiirenes põhiainevahetus.
Joonis 3: Erinevused sünergistlike agonistide (kimääride) ja peptiidide liitstruktuuride vahel
Tizepatiidi kasutamine rasvumise ravis
(1) Kaalulangusefektid
Prekliiniliste uuringute tõendid
Loomkatsetes näitasid rasvunud hiirtel, kellele manustati Tizepatide'i, järk-järguline kaalulangus aja jooksul, mis oli kontrollrühmaga võrreldes märgatavam. Keha rasva analüüs näitas, et see mitte ainult ei vähendanud rasva massi, vaid parandas ka rasva jaotumist, vähendades vistseraalse rasva kogunemist. Esmased mehhanismid on kahesugused: esiteks, GLP-1 retseptori aktiveerimine pärsib söögiisu, pärssides aju näljakeskust; teiseks soodustab see rasvapõletust ja suurendab energiakulu.
Kliiniliste uuringute tõendid
Kliinilistes uuringutes, mis olid suunatud rasvunud patsientidele, näitas Tizepatide ka head kaalulangusefekti. Mitmed randomiseeritud kontrollitud uuringud näitasid, et pärast teatud raviperioodi vähenes patsientide kehakaal oluliselt. Näiteks 24-nädalases uuringus vähenes ravirühmas keskmiselt ligikaudu 10%, samas kui platseeborühmas ilmnes vähe muutusi. Lisaks vähenesid ka patsientide vöö- ja puusaümbermõõt, mis näitab, et see mitte ainult ei soodusta kaalulangust, vaid parandab ka rasva jaotumist ja vähendab rasvumisega seotud haiguste riski.
(2) Metaboolse sündroomiga seotud näitajate parandamine
Täiustatud veresuhkru reguleerimine
Rasvunud patsientidel on sageli probleeme veresuhkru tasemega ja Tizepatide parandab veresuhkru kontrolli, soodustades samal ajal kehakaalu langust. Kliinilistes uuringutes vähenesid patsientidel pärast ravi märkimisväärselt tühja kõhu veresuhkru, söögijärgse vere glükoosisisalduse ja hemoglobiini A1c (pikaajaline veresuhkru kontrollnäitaja) tase. Selle põhjuseks on asjaolu, et see toimib kahe retseptori mehhanismi kaudu, soodustades insuliini sekretsiooni ja suurendades insuliinitundlikkust, lükates samal ajal edasi mao tühjenemist ja vähendades toidu kiiret imendumist. Võrreldes traditsiooniliste diabeedivastaste ravimitega, ei alanda see mitte ainult vere glükoosisisaldust, vaid soodustab ka kehakaalu langust, pakkudes suuremat kasu rasvunud diabeediga patsientidele.
Lipiidide regulatsiooni parandamine
Rasvumisega kaasneb sageli düslipideemia, näiteks kõrgenenud triglütseriidide ja madala kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) tase. Tizepatiid võib reguleerida lipiide: pärast manustamist vähenes patsientidel triglütseriidide tase ja tõusis HDL tase. See võib olla seotud selle lipiidide metabolismi reguleerimisega, nagu rasvarakkude glükoosi omastamise soodustamine, rasvhapete vabanemise vähendamine ja rasvade oksüdatsiooni suurendamine, parandades seeläbi lipiidide profiile ja vähendades südame-veresoonkonna haiguste riski.
(3) Võimalik kasu südame-veresoonkonna süsteemile
Vererõhu reguleerimine
Ülekaalulisus on üks hüpertensiooni riskitegureid. Kliinilistes uuringutes on leitud, et pärast ravi Tizepatide'iga vähenevad patsientide süstoolne ja diastoolne vererõhk. See võib olla seotud kaalulanguse ja ainevahetuse paranemisega: kaalulangus vähendab südame koormust ning paranenud veresuhkru ja lipiidide tase aitab taastada veresoonte tervist ja vähendada veresoonte resistentsust. Lisaks võib selle mõju seedetraktile kaudselt mõjutada neuroendokriinset regulatsiooni, reguleerides seeläbi vererõhku.
Vaskulaarseid kaitsvaid toimeid
Rasvunud patsientidel on levinud krooniline põletik ja oksüdatiivne stress, mis võivad kahjustada veresoonte endoteeli ja soodustada ateroskleroosi teket. Tizepatiid kaitseb veresoonte endoteeli, parandades ainevahetust, vähendades põletikuliste tegurite vabanemist ja alandades oksüdatiivset stressi. Uuringud näitavad, et pärast ravi vähenesid patsientide põletikulised markerid, nagu C-reaktiivne valk (CRP) ja vaskulaarse endoteeli funktsiooni näitajad, nagu lämmastikoksiidi vabanemine, suurenesid, mis viitab veresoonte tervise paranemisele ja aitab kaasa südame-veresoonkonna haiguste ennetamisele.
Järeldus
Tizepatiidil on märkimisväärne potentsiaal rasvumise ravis, toimides samaaegselt GIP ja GLP-1 retseptoritele. See mitte ainult ei soodusta tõhusalt kaalulangust, vaid parandab ka metaboolseid näitajaid, nagu veresuhkru ja lipiidide taset, pakkudes samal ajal südame-veresoonkonna kaitset. Oma mitmekülgsete toimemehhanismide kaudu pakub see uut ravivõimalust rasvumise ja sellega seotud seisundite raviks.
Allikad
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Rasvumise farmakoteraapia: inkretiini toime kesknärvisüsteemis[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K jt. Tirzepatid. Kahekordne GLP-1/GIP retseptori agonist, II tüüpi diabeedi ja rasvumise ravi [J]. Tuleviku narkootikumid, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB jt. Tirsepatiid on tasakaalustamata ja kallutatud kahekordne GIP ja GLP-1 retseptori agonist [J]. Jci Insight, 2020, 5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-retseptori agonistid 2. tüüpi diabeedi ravis: lühike ülevaade uutest andmetest ja ravipotentsiaalist [J]. Diabeedi metaboolne sündroom ja rasvumine – eesmärgid ja ravi, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
