Cocer Peptides 
prieš 13 dienų
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Nutukimas tampa vis rimtesne pasauline problema, paveikiančia ne tik fizinę sveikatą, bet ir glaudžiai susijusią su lėtinėmis ligomis, tokiomis kaip širdies ir kraujagyslių ligos bei 2 tipo diabetas. Pagrindinis medicinos tyrimų tikslas buvo rasti saugių ir veiksmingų svorio metimo metodų. Tizepatidas yra vaistas, veikiantis dvigubus receptorius, siūlantis naują požiūrį į nutukimo gydymą.
1 pav. Molekulinio signalizavimo per GIPR ir GLP1R struktūra ir pradiniai žingsniai GIPR-GLP1R dvigubuose agonistuose RG7697-NNCOO90-2746 ir LY3298176.
Tizepatido dviejų receptorių agonistų mechanizmas
(1) GIP receptorių agonistų mechanizmas
GIP receptoriaus fiziologinis pagrindas
GIP receptorius yra specializuotas ląstelių receptorius, randamas keliuose organuose, įskaitant kasą, riebalinį audinį, kepenis ir raumenis. Kasos salelių β ląstelių paviršiuje, kai GIP hormonas prisijungia prie šio receptoriaus, jis aktyvuoja tarpląstelinius signalizacijos kelius, todėl padidėja cAMP kiekis ląstelėse. Tada cAMP aktyvuoja baltymų kinazę A, kuri per daugybę reakcijų skatina insulino sekreciją.
Riebaliniame audinyje GIP receptorių aktyvinimas reguliuoja adipocitų metabolizmą. Jis skatina gliukozės pasisavinimą adipocituose, didina riebalų rūgščių sintezę ir kaupimąsi, slopina lipolizę. Tyrimai rodo, kad šis procesas gali būti susijęs su padidėjusiu gliukozės transporterių (GLUT4) skaičiumi, kurie palengvina gliukozės patekimą į adipocitus ir yra žaliava riebalų sintezei.
Tizepatido poveikis GIP receptoriui
Tizepatido struktūra panaši į GIP hormoną ir gali specifiškai prisijungti prie GIP receptorių ir juos aktyvuoti. Palyginti su endogeniniu GIP, Tizepatidas turi stipresnį jungimosi afinitetą su receptoriais, todėl galima efektyviau aktyvuoti signalizacijos kelius. Tyrimai parodė, kad prisijungęs prie receptorių, jis gali tvariai padidinti cAMP lygį ir taip dar labiau skatinti insulino sekreciją. Riebaliniame audinyje tikslus lipidų apykaitos reguliavimas po receptorių aktyvavimo leidžia adipocitams pasisavinti gliukozę ir subalansuotą riebalų rūgščių sintezę bei saugojimą, užkertant kelią pernelyg dideliam riebalų kaupimuisi – tai yra svarbus veiksnys palaikant normalią lipidų apykaitą.
2 pav. Lyginamasis RG7697/NNCOO90-2746 ir LY3298176 poveikis iš klinikinių tyrimų, išskyrus atvejus, kai pažymėta žvaigždute (rodoma tik graužikams).
(2) GLP-1 receptorių aktyvinimo mechanizmas
GLP-1 receptorių fiziologinis pagrindas
GLP-1 receptorius taip pat yra ląstelių receptorius, daugiausia pasiskirstęs kasos β ląstelėse, virškinimo trakte ir smegenyse. Kasos β ląstelėse GLP-1 jungiasi prie receptoriaus ir suaktyvina signalizacijos kelius, skatinančius insulino sekreciją. Skirtingai nuo GIP, GLP-1 poveikį reguliuoja gliukozės kiekis kraujyje: jis skatina insulino sekreciją, kai gliukozės kiekis kraujyje yra didelis, o jo poveikis susilpnėja, kai gliukozės kiekis kraujyje yra normalus, todėl yra saugesnis.
Virškinimo trakte GLP-1 receptoriaus aktyvinimas pailgina maisto susilaikymą skrandyje, užkertant kelią greitam gliukozės kiekio kraujyje šuoliui po valgio, taip pat slopina skrandžio rūgšties sekreciją, apsaugodama virškinamojo trakto gleivinę. Smegenyse jis veikia apetitą kontroliuojančias sritis, mažina alkį ir didina sotumo jausmą, todėl sumažėja maisto suvartojimas.
Tizepatido poveikis GLP-1 receptoriams
Tizepatidas stipriai jungiasi su GLP-1 receptoriais, o aktyvuotas sukelia panašų poveikį kaip endogeninio GLP-1. Kalbant apie gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą, jis skatina insulino sekreciją pagal gliukozės kiekį kraujyje, taip geriau kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje. Virškinimo trakte jo skrandžio ištuštinimą lėtinantis poveikis yra ryškesnis nei kai kurių tradicinių vaistų. Smegenyse jo apetitą slopinantis poveikis yra tvaresnis ir veiksmingai padeda numesti svorio.
(3) Dviejų receptorių agonizmo sinergetinis poveikis
Sinergetinis poveikis reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje
Tizepatidas veikia ir GIP, ir GLP-1 receptorius, todėl geriau reguliuojamas gliukozės kiekis kraujyje. GIP pirmiausia greitai skatina insulino sekreciją ankstyvuoju po valgio laikotarpiu, sumažindamas gliukozės smailes kraujyje; GLP-1 ir toliau veikia visą po valgio vykstantį procesą, ne tik skatindamas insulino sekreciją, bet ir lėtindamas skrandžio ištuštinimą, sumažindamas suvartojamo maisto kiekį ir palaikydamas stabilų gliukozės kiekį kraujyje. Vienu metu suaktyvinus abu receptorius, po valgio gaunama optimalesnė gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Pavyzdžiui, eksperimentuose su diabetu su gyvūnais Tizepatidas sumažino gliukozės kiekio kraujyje padidėjimą po valgio labiau nei vien tik GIP ar GLP-1 vaistai, o gliukozės kiekis kraujyje normalizavosi greičiau.
Sinergetinis poveikis energijos apykaitai
Kalbant apie energijos apykaitą, GIP receptorių agonistai skatina riebalų ląstelių gliukozės pasisavinimą, tačiau veikiant Tizepatidui riebalų sintezė per daug nesikaupia. Tuo tarpu GLP-1 receptorių agonistai slopina apetitą, didina sotumo jausmą, mažina suvartojamų kalorijų kiekį, skatina riebalų deginimą ir energijos sąnaudas. Šis dvigubas veiksmas subalansuoja energijos suvartojimą ir sąnaudas. Pavyzdžiui, nutukimo eksperimentuose su gyvūnais, tam tikrą laiką pavartojus Tizepatido, sumažėjo gyvūnų kūno svoris, sumažėjo kūno riebalų kiekis, pagreitėjo bazinė medžiagų apykaita.
3 pav. Sinergistinių agonistų (chimerų) ir peptidų suliejimo struktūrų skirtumai
Tizepatido taikymas nutukimo gydymui
(1) Svorio netekimo poveikis
Ikiklinikinių tyrimų įrodymai
Atliekant eksperimentus su gyvūnais, nutukusios pelės, kurioms buvo skiriamas Tizepatide, laikui bėgant laipsniškai mažėjo, o mažesnis svoris buvo ryškesnis, palyginti su kontroline grupe. Kūno riebalų analizė parodė, kad ji ne tik sumažino riebalų masę, bet ir pagerino riebalų pasiskirstymą, sumažindama visceralinių riebalų kaupimąsi. Pirminiai mechanizmai yra dvejopi: pirma, GLP-1 receptoriaus aktyvinimas slopina apetitą, nes slopina smegenų alkio centrą; antra, skatina riebalų deginimą ir didina energijos sąnaudas.
Klinikinio tyrimo įrodymai
Klinikiniuose tyrimuose, skirtuose nutukusiems pacientams, Tizepatidas taip pat parodė gerą svorio metimo poveikį. Keli atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai parodė, kad po gydymo laikotarpio pacientų kūno svoris žymiai sumažėjo. Pavyzdžiui, 24 savaites trukusio tyrimo metu gydymo grupė vidutiniškai numetė maždaug 10 % svorio, o placebo grupėje pokyčių buvo nedaug. Be to, sumažėjo ir pacientų juosmens bei klubų apimtis, o tai rodo, kad tai ne tik skatina svorio metimą, bet ir pagerina riebalų pasiskirstymą bei sumažina su nutukimu susijusių ligų riziką.
(2) Su metaboliniu sindromu susijusių rodiklių gerinimas
Pagerintas gliukozės kiekio kraujyje reguliavimas
Nutukę pacientai dažnai turi problemų su gliukozės kiekiu kraujyje, o Tizepatidas pagerina gliukozės kiekio kraujyje kontrolę ir skatina svorio mažėjimą. Klinikinių tyrimų metu po gydymo pacientams labai sumažėjo gliukozės kiekis kraujyje nevalgius, gliukozės kiekis kraujyje po valgio ir hemoglobino A1c (ilgalaikis gliukozės kiekio kraujyje kontrolės indikatorius). Taip yra todėl, kad jis veikia per dvigubus receptorių mechanizmus, skatina insulino sekreciją ir padidina jautrumą insulinui, taip pat lėtina skrandžio ištuštinimą ir sumažina greitą maisto pasisavinimą. Palyginti su tradiciniais vaistais nuo diabeto, jis ne tik sumažina gliukozės kiekį kraujyje, bet ir skatina svorio mažėjimą, o tai suteikia daugiau naudos nutukusiems diabetu sergantiems pacientams.
Lipidų reguliavimo gerinimas
Nutukimą dažnai lydi dislipidemija, pvz., padidėjęs trigliceridų kiekis ir mažas didelio tankio lipoproteinų (DTL) kiekis. Tizepatidas gali reguliuoti lipidų kiekį: po vartojimo pacientams sumažėjo trigliceridų kiekis ir padidėjo DTL kiekis. Tai gali būti susiję su lipidų apykaitos reguliavimu, pvz., skatinant gliukozės įsisavinimą riebalų ląstelėse, mažinant riebalų rūgščių išsiskyrimą ir didinant riebalų oksidaciją, taip pagerinant lipidų profilį ir sumažinant širdies ir kraujagyslių ligų riziką.
(3) Galima nauda širdies ir kraujagyslių sistemai
Kraujo spaudimo reguliavimas
Nutukimas yra vienas iš hipertenzijos rizikos veiksnių. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad po gydymo Tizepatide sumažėja tiek sistolinis, tiek diastolinis pacientų kraujospūdis. Tai gali būti susiję su svorio kritimu ir pagerėjusia medžiagų apykaita: mažėjant svoriui sumažėja našta širdžiai, o pagerėjęs gliukozės ir lipidų kiekis kraujyje padeda atkurti kraujagyslių sveikatą ir sumažinti kraujagyslių pasipriešinimą. Be to, jo poveikis virškinamajam traktui gali netiesiogiai paveikti neuroendokrininę reguliaciją ir taip reguliuoti kraujospūdį.
Apsauginis kraujagysles poveikis
Nutukusiems pacientams būdingi lėtiniai uždegimai ir oksidacinis stresas, kurie gali pažeisti kraujagyslių endotelį ir skatinti aterosklerozę. Tizepatidas apsaugo kraujagyslių endotelį gerindamas medžiagų apykaitą, sumažindamas uždegiminių veiksnių išsiskyrimą ir mažindamas oksidacinį stresą. Tyrimai rodo, kad po gydymo pacientų uždegimo žymenys, pvz., C reaktyvusis baltymas (CRP), sumažėjo, o kraujagyslių endotelio funkcijos rodikliai, tokie kaip azoto oksido išsiskyrimas, padidėjo, o tai rodo, kad pagerėjo kraujagyslių sveikata ir padeda išvengti širdies ir kraujagyslių ligų.
Išvada
Tizepatidas turi didelį potencialą gydant nutukimą, tuo pat metu veikdamas GIP ir GLP-1 receptorius. Tai ne tik veiksmingai skatina svorio metimą, bet ir pagerina medžiagų apykaitos rodiklius, tokius kaip gliukozės ir lipidų kiekis kraujyje, tuo pačiu užtikrinant širdies ir kraujagyslių apsaugą. Dėl savo daugialypių veikimo mechanizmų jis siūlo naują nutukimo ir susijusių būklių gydymo būdą.
Šaltiniai
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Nutukimo farmakoterapija: inkretino veikimas centrinėje nervų sistemoje [J]. Farmakologijos mokslų tendencijos, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K ir kt. Tirzepatidas. Dvigubas GLP-1/GIP receptorių agonistas, 2 tipo diabeto ir nutukimo gydymas [J]. Ateities narkotikai, 2023 m. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB ir kt. Tirzepatidas yra nesubalansuotas ir šališkas dvigubas GIP ir GLP-1 receptorių agonistas [J]. Jci Insight, 2020, 5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Du GIP-GLP1 receptorių agonistai gydant 2 tipo diabetą: trumpa naujų duomenų ir terapinio potencialo apžvalga [J]. Diabeto metabolinis sindromas ir nutukimas – tikslai ir terapija, 2019, 12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
