Cocer Peptides-ի կողմից 
13 օր առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Գիրությունը դառնում է ավելի ու ավելի լուրջ գլոբալ խնդիր, որը ազդում է ոչ միայն ֆիզիկական առողջության վրա, այլև սերտորեն կապված է քրոնիկ հիվանդությունների հետ, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները և 2-րդ տիպի շաքարախտը: Քաշի կորստի անվտանգ և արդյունավետ մեթոդների հայտնաբերումը եղել է բժշկական հետազոտությունների առանցքային ուշադրությունը: Tizepatide-ը դեղամիջոց է, որը գործում է երկակի ընկալիչների վրա՝ առաջարկելով գիրության բուժման նոր մոտեցում:
Նկար 1. GIPR-ի և GLP1R-ի միջոցով մոլեկուլային ազդանշանի կառուցվածքը և նախնական քայլերը GIPR-GLP1R երկակի ագոնիստներում RG7697-NNCOO90-2746 և LY3298176:
Tizepatide-ի երկակի ընկալիչների ագոնիստ մեխանիզմը
(1) GIP ընկալիչների ագոնիստական մեխանիզմ
GIP ընկալիչի ֆիզիոլոգիական հիմքը
GIP ընկալիչը մասնագիտացված բջջային ընկալիչ է, որը հայտնաբերված է բազմաթիվ օրգաններում, ներառյալ ենթաստամոքսային գեղձը, ճարպային հյուսվածքը, լյարդը և մկանները: Ենթաստամոքսային գեղձի կղզիների β բջիջների մակերեսին, երբ GIP հորմոնը միանում է այս ընկալիչին, այն ակտիվացնում է ներբջջային ազդանշանային ուղիները, ինչը հանգեցնում է ներբջջային cAMP մակարդակի բարձրացմանը: Այնուհետև cAMP-ն ակտիվացնում է պրոտեին կինազ A-ն, որը մի շարք ռեակցիաների միջոցով նպաստում է ինսուլինի սեկրեցմանը:
Ճարպային հյուսվածքում GIP ընկալիչի ակտիվացումը կարգավորում է ճարպային նյութափոխանակությունը: Այն նպաստում է ճարպային բջիջների կողմից գլյուկոզայի կլանմանը, ավելացնում է ճարպաթթուների սինթեզը և պահեստավորումը և արգելակում է լիպոլիզը: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ այս գործընթացը կարող է կապված լինել գլյուկոզայի փոխադրողների քանակի (GLUT4) ավելացման հետ, որոնք հեշտացնում են գլյուկոզայի մուտքը ճարպային բջիջներ՝ ապահովելով հումք ճարպերի սինթեզի համար:
Tizepatide-ի ազդեցությունը GIP ընդունիչի վրա
Tizepatide-ն ունի GIP հորմոնի նման կառուցվածք և կարող է հատուկ կապվել և ակտիվացնել GIP ընկալիչները: Համեմատած էնդոգեն GIP-ի հետ՝ Tizepatide-ն ավելի ուժեղ կապակցող կապ ունի ընկալիչների համար, ինչը հնարավորություն է տալիս ավելի արդյունավետ ակտիվացնել ազդանշանային ուղիները: Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ընկալիչների հետ կապվելուց հետո այն կարող է կայունորեն բարձրացնել cAMP մակարդակը, դրանով իսկ ավելի էականորեն նպաստելով ինսուլինի սեկրեցմանը: Ճարպային հյուսվածքում ընկալիչի ակտիվացումից հետո լիպիդային նյութափոխանակության ճշգրիտ կարգավորումը թույլ է տալիս ինչպես ճարպային բջիջների կողմից գլյուկոզայի կլանումը, այնպես էլ ճարպաթթուների հավասարակշռված սինթեզն ու պահեստավորումը՝ կանխելով ճարպի ավելորդ կուտակումը, որը կարևոր գործոն է նորմալ լիպիդային նյութափոխանակությունը պահպանելու համար:
Նկար 2. RG7697/NNCOO90-2746-ի և LY3298176-ի համեմատական ազդեցությունները կլինիկական փորձարկումներից, բացառությամբ այն դեպքերի, երբ աստղանիշները ցույց են տալիս (ցուցադրված է միայն կրծողների մոտ):
(2) GLP-1 ընկալիչների ակտիվացման մեխանիզմ
GLP-1 ընկալիչների ֆիզիոլոգիական հիմքերը
GLP-1 ընկալիչը նաև բջջային ընկալիչ է, որը հիմնականում բաշխված է ենթաստամոքսային գեղձի β բջիջներում, ստամոքս-աղիքային տրակտում և ուղեղում: Ենթաստամոքսային գեղձի β բջիջներում GLP-1-ը կապվում է ընկալիչների հետ և ակտիվացնում ազդանշանային ուղիները՝ խթանելու ինսուլինի սեկրեցումը: Ի տարբերություն GIP-ի, GLP-1-ի ազդեցությունը կարգավորվում է արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակով. այն նպաստում է ինսուլինի սեկրեցմանը, երբ արյան գլյուկոզան բարձր է, և դրա ազդեցությունը թուլանում է, երբ արյան գլյուկոզան նորմալ է, դարձնելով այն ավելի անվտանգ:
Ստամոքս-աղիքային տրակտում GLP-1 ընկալիչի ակտիվացումը երկարացնում է ստամոքսում սննդի պահպանումը, կանխելով արյան գլյուկոզի արագ աճը հետճաշից հետո, ինչպես նաև արգելակում է ստամոքսաթթվի սեկրեցումը` պաշտպանելով ստամոքս-աղիքային լորձաթաղանթը: Ուղեղում այն գործում է ախորժակը վերահսկող շրջանների վրա, նվազեցնելով քաղցը և մեծացնելով հագեցվածությունը՝ դրանով իսկ հանգեցնելով սննդի ընդունման նվազմանը:
Tizepatide-ի ազդեցությունը GLP-1 ընկալիչի վրա
Tizepatide-ն ուժեղ կապակցվածություն ունի GLP-1 ընկալիչների համար, և ակտիվանալով այն առաջացնում է էֆեկտներ, որոնք նման են էնդոգեն GLP-1-ի ազդեցությանը: Արյան մեջ գլյուկոզայի կարգավորման առումով այն նպաստում է ինսուլինի սեկրեցմանը` ելնելով արյան գլյուկոզի մակարդակից, դրանով իսկ ավելի լավ վերահսկելով արյան գլյուկոզան: Ստամոքս-աղիքային տրակտում ստամոքսի դատարկման հետաձգման ազդեցությունն ավելի ցայտուն է, քան որոշ ավանդական դեղամիջոցների: Ուղեղում նրա ախորժակը ճնշող ազդեցությունն ավելի կայուն է, որն արդյունավետորեն նպաստում է քաշի կորստին:
(3) Երկակի ընկալիչի ագոնիզմի սիներգետիկ ազդեցությունները
Սիներգիստիկ ազդեցությունները արյան գլյուկոզի կարգավորման մեջ
Tizepatide-ը գործում է ինչպես GIP, այնպես էլ GLP-1 ընկալիչների վրա, ինչի արդյունքում արյան գլյուկոզի ավելի լավ կարգավորում է: GIP-ը հիմնականում արագորեն նպաստում է ինսուլինի սեկրեցմանը հետճաշից հետո վաղ շրջանում՝ նվազեցնելով արյան գլյուկոզի առավելագույն մակարդակը. GLP-1-ը շարունակում է գործել հետճաշից հետո՝ ոչ միայն խթանելով ինսուլինի սեկրեցումը, այլև հետաձգելով ստամոքսի դատարկումը, նվազեցնելով սննդի ընդունումը և պահպանելով արյան գլյուկոզի կայուն մակարդակը: Երկու ընկալիչների միաժամանակ ակտիվացումը հանգեցնում է արյան գլյուկոզի ավելի օպտիմալ հսկողության հետճաշից հետո: Օրինակ, դիաբետիկ կենդանիների փորձարկումներում Tizepatide-ը նվազեցրեց արյան գլյուկոզայի ավելացումը հետճաշից ավելի, քան միայն GIP կամ GLP-1 դեղամիջոցները, և արյան գլյուկոզան ավելի արագ վերադարձավ նորմալ:
Սիներգիստական ազդեցություն էներգիայի նյութափոխանակության վրա
Էներգետիկ նյութափոխանակության առումով GIP ընկալիչների ագոնիստները նպաստում են ճարպային բջիջների կողմից գլյուկոզայի կլանմանը, սակայն Tizepatide-ի ազդեցության տակ ճարպի սինթեզը չափազանց չի կուտակվում: Միևնույն ժամանակ, GLP-1 ընկալիչների ագոնիստները ճնշում են ախորժակը, մեծացնում են հագեցվածությունը, նվազեցնում են կալորիաների ընդունումը և նպաստում են ճարպերի այրմանը և էներգիայի ծախսմանը: Այս երկակի գործողությունը հավասարակշռում է էներգիայի ընդունումը և ծախսերը: Օրինակ, գիրություն ունեցող կենդանիների փորձարկումներում, Tizepatide-ի որոշակի ժամանակահատված օգտագործելուց հետո, կենդանիների մարմնի քաշը նվազել է, մարմնի ճարպը նվազել է, և բազալ նյութափոխանակությունը արագացել է:
Նկար 3. Տարբերությունները սիներգիստական ագոնիստների (քիմերաների) և պեպտիդային միաձուլման կառուցվածքների միջև
Tizepatide-ի կիրառումը գիրության բուժման մեջ
(1) Քաշի կորստի էֆեկտներ
Նախակլինիկական հետազոտությունների ապացույցներ
Կենդանիների վրա փորձարկումների ժամանակ գեր մկները, որոնց տրվել է Tizepatide, ցույց են տվել ժամանակի ընթացքում քաշի աստիճանական կորուստ՝ ավելի ընդգծված կրճատմամբ՝ համեմատած վերահսկիչ խմբի հետ: Մարմնի ճարպի վերլուծությունը ցույց է տվել, որ այն ոչ միայն նվազեցնում է ճարպային զանգվածը, այլև բարելավում է ճարպի բաշխումը` նվազեցնելով ներքին օրգանների ճարպային կուտակումները: Առաջնային մեխանիզմները երկուսն են. առաջինը, GLP-1 ընկալիչի ակտիվացումը ճնշում է ախորժակը` արգելակելով ուղեղի սովի կենտրոնը; երկրորդ, այն նպաստում է ճարպերի այրմանը և ավելացնում էներգիայի ծախսերը:
Կլինիկական փորձաքննության ապացույցներ
Կլինիկական փորձարկումներում, որոնք ուղղված են գեր հիվանդներին, Tizepatide-ը նաև ցույց է տվել քաշի կորստի լավ ազդեցություն: Բազմաթիվ պատահական վերահսկվող փորձարկումները ցույց են տվել, որ բուժման որոշակի ժամանակահատվածից հետո հիվանդների մարմնի քաշը զգալիորեն նվազել է: Օրինակ, 24 շաբաթ տեւած փորձարկումների ժամանակ բուժման խումբը միջին քաշի կորուստ է ունեցել մոտավորապես 10%-ով, մինչդեռ պլացեբո խումբը քիչ փոփոխություն է ցույց տվել: Բացի այդ, հիվանդների գոտկատեղը և ազդրի շրջագիծը նույնպես նվազել են, ինչը ցույց է տալիս, որ դա ոչ միայն նպաստում է քաշի կորստին, այլև բարելավում է ճարպի բաշխումը և նվազեցնում գիրության հետ կապված հիվանդությունների ռիսկը:
(2) Մետաբոլիկ համախտանիշի հետ կապված ցուցանիշների բարելավում
Արյան գլյուկոզի բարելավված կարգավորում
Գիրություն ունեցող հիվանդները հաճախ ունենում են արյան գլյուկոզի հետ կապված խնդիրներ, և Tizepatide-ը բարելավում է արյան գլյուկոզի վերահսկումը` միաժամանակ նպաստելով քաշի կորստին: Կլինիկական փորձարկումներում հիվանդները բուժումից հետո զգալի նվազում են արյան գլյուկոզի, հետճաշից հետո արյան գլյուկոզի և հեմոգլոբին A1c-ի (արյան մեջ գլյուկոզի երկարատև հսկողության ցուցիչի) զգալի նվազում: Դա պայմանավորված է նրանով, որ այն գործում է երկակի ընկալիչ մեխանիզմների միջոցով՝ խթանելով ինսուլինի սեկրեցումը և ուժեղացնելով ինսուլինի զգայունությունը, միաժամանակ հետաձգելով ստամոքսի դատարկումը և նվազեցնելով սննդի արագ կլանումը: Համեմատած ավանդական հակադիաբետիկ դեղամիջոցների հետ՝ այն ոչ միայն նվազեցնում է արյան գլյուկոզան, այլև նպաստում է քաշի կորստին, որն ավելի մեծ օգուտներ է տալիս շաքարային դիաբետով գեր հիվանդներին:
Լիպիդային կարգավորման բարելավում
Ճարպակալումը հաճախ ուղեկցվում է դիսլիպիդեմիայով, ինչպիսիք են տրիգլիցերիդների բարձրացումը և ցածր խտության լիպոպրոտեինների (HDL) մակարդակները: Տիզեպատիդը կարող է կարգավորել լիպիդները. ընդունելուց հետո հիվանդների մոտ նկատվել է տրիգլիցերիդի մակարդակի նվազում և HDL մակարդակի բարձրացում: Սա կարող է կապված լինել նրա լիպիդային նյութափոխանակության կարգավորման հետ, ինչպիսիք են ճարպային բջիջների կողմից գլյուկոզայի կլանումը խթանելը, ճարպաթթուների արտազատումը նվազեցնելը և ճարպերի օքսիդացման ուժեղացումը, դրանով իսկ բարելավելով լիպիդային պրոֆիլները և նվազեցնել սրտանոթային հիվանդությունների ռիսկը:
(3) Հնարավոր օգուտներ սրտանոթային համակարգի համար
Արյան ճնշման կարգավորում
Գիրությունը հիպերտոնիայի ռիսկի գործոններից մեկն է։ Կլինիկական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ Tizepatide-ով բուժումից հետո հիվանդների սիստոլիկ և դիաստոլիկ արյան ճնշումը նվազում է: Սա կարող է կապված լինել քաշի կորստի և նյութափոխանակության բարելավման հետ. քաշի կորուստը նվազեցնում է սրտի բեռը, իսկ արյան գլյուկոզի և լիպիդների մակարդակի բարելավումը օգնում է վերականգնել անոթների առողջությունը և նվազեցնել անոթային դիմադրությունը: Բացի այդ, դրա ազդեցությունը ստամոքս-աղիքային տրակտի վրա կարող է անուղղակիորեն ազդել նեյրոէնդոկրին կարգավորման վրա՝ դրանով իսկ կարգավորելով արյան ճնշումը:
Անոթային պաշտպանիչ ազդեցություն
Գեր հիվանդների մոտ տարածված են քրոնիկ բորբոքումները և օքսիդատիվ սթրեսը, որոնք կարող են վնասել անոթային էնդոթելիումը և խթանել աթերոսկլերոզը: Tizepatide-ը պաշտպանում է անոթային էնդոթելիումը` բարելավելով նյութափոխանակությունը, նվազեցնելով բորբոքային գործոնների արտազատումը և նվազեցնելով օքսիդատիվ սթրեսը: Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ բուժումից հետո հիվանդների բորբոքային մարկերները, ինչպիսիք են C-ռեակտիվ սպիտակուցը (CRP) նվազել են, և անոթային էնդոթելիային ֆունկցիայի ցուցանիշները, ինչպիսիք են ազոտի օքսիդի արտազատումը, աճել են, ինչը վկայում է անոթների առողջության բարելավման մասին և օգնում է սրտանոթային հիվանդությունների կանխարգելմանը:
Եզրակացություն
Tizepatide-ը ցույց է տալիս զգալի ներուժ գիրության բուժման մեջ՝ միաժամանակ ազդելով GIP և GLP-1 ընկալիչների վրա: Այն ոչ միայն արդյունավետորեն նպաստում է քաշի կորստին, այլև բարելավում է նյութափոխանակության ցուցանիշները, ինչպիսիք են արյան գլյուկոզի և լիպիդների մակարդակը, միաժամանակ ապահովելով սրտանոթային պաշտպանություն: Իր գործողության բազմակողմ մեխանիզմների շնորհիվ այն առաջարկում է գիրության և հարակից պայմանների բուժման նոր տարբերակ:
Աղբյուրներ
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Գիրություն դեղորայքային բուժում. ինկրետինի ազդեցությունը կենտրոնական նյարդային համակարգում [J]: Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Տիրզեպատիդ. Կրկնակի GLP-1/GIP ընկալիչների ագոնիստ, 2-րդ տիպի շաքարախտի և գիրության բուժում [J]: Drugs of the Future, 2023: DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid-ը անհավասարակշռված և կողմնակալ երկակի GIP և GLP-1 ընկալիչների ագոնիստ է [J]: Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532:
[4] Բաստին Մ, Անդրեելլի Ֆ. Կրկնակի GIP-GLP1-ընկալիչ ագոնիստներ 2-րդ տիպի շաքարախտի բուժման մեջ. առաջացող տվյալների և թերապևտիկ ներուժի կարճ ակնարկ [J]: Diabetes Metabolic Syndrome and Obesity-Targets and Therapy, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
