Od Cocer Peptides 
před 1 měsícem
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Peptid SS-31 cílený na mitochondrie, také známý jako elamipretid, je peptid s malou molekulou se specifickou funkcí cílení na mitochondrie. V posledních letech, kdy se výzkum mechanismů stárnutí prohluboval, se kritická role mitochondriální dysfunkce v procesu stárnutí stále více ukazuje. SS-31 se svými jedinečnými vlastnostmi cílení na mitochondrie a schopností regulovat mitochondriální funkce je příslibem pro aplikace proti stárnutí.
Obrázek 1 Respirační reakce a reakce membránového potenciálu na stimulaci ADP v izolovaných svalových mitochondriích vyžadují doplňkovou svorku cytochromu c a hexokinázy. Transportní dráha ADP/ATP a vazba ELAM na ATP syntázu a ANT.
I. Přehled vztahu mezi mitochondriemi a stárnutím
Mitochondrie, jako buněčná elektrárna, jsou zodpovědné za syntézu většiny ATP v buňce a jsou také zapojeny do různých metabolických regulací a procesů přenosu signálu. S přibývajícím věkem postupně klesá funkce mitochondrií, což je jeden z klíčových markerů stárnutí. Mitochondriální dysfunkce se projevuje více způsoby, včetně hromadění mutací v mitochondriální DNA (mtDNA), snížené aktivity komplexů mitochondriálního dýchacího řetězce, což vede k nedostatečné produkci energie; zvýšená produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) mitochondriemi, spouštění poškození oxidativním stresem, které dále narušuje intracelulární biomolekuly, jako jsou proteiny, lipidy a nukleové kyseliny, a urychluje buněčné stárnutí a smrt. Abnormální mitochondriální funkce také narušuje intracelulární kalciovou homeostázu, což narušuje normální buněčné fyziologické funkce. Tyto změny se vzájemně ovlivňují a vytvářejí začarovaný kruh, který společně řídí proces stárnutí.
II. Mechanismus působení SS-31
Zlepšení mitochondriálního energetického metabolismu
Zvýšení citlivosti ADP: Během stárnutí se mitochondriální citlivost na ADP snižuje, což zhoršuje účinnost syntézy ATP. Studie naznačují, že SS-31 se může přímo vázat na mitochondriální ADP transportér ANT, čímž se zvyšuje vychytávání ADP ANT, čímž se zvyšuje mitochondriální citlivost na ADP. U starých svalových mitochondrií léčba SS-31 zvýšila vychytávání ADP prostřednictvím ANT, čímž se zlepšilo mitochondriální dýchání při stimulaci ADP, zvýšila se produkce ATP a zlepšila se energetický metabolismus ve starých svalových mitochondriích.
Regulace komplexů mitochondriálních respiračních řetězců: Komplexy mitochondriálních respiračních řetězců jsou klíčovými složkami mitochondriální produkce energie. Během stárnutí se aktivita komplexů dýchacího řetězce často snižuje. SS-31 může udržovat nebo zvyšovat aktivitu komplexů dýchacího řetězce stabilizací jejich strukturální integrity nebo regulací exprese příbuzných proteinů. Předchozí studie pozorovaly, že v modelech mitochondriální dysfunkce související se stárnutím je aktivita komplexů dýchacího řetězce obnovena po léčbě SS-31, což naznačuje jeho pozitivní regulační účinek na mitochondriální respirační řetězec.
Obrázek 2 Léčba SS-31 obrací fenotypy srdečního stárnutí
Snížení poškození oxidativním stresem
Snížení produkce ROS: Mitochondrie jsou jedním z primárních zdrojů ROS v buňkách a produkce ROS se v mitochondriích během stárnutí zvyšuje. SS-31 může snížit produkci ROS několika cestami. Zlepšuje mitochondriální energetický metabolismus, zefektivňuje mitochondriální transportní řetězec elektronů a snižuje únik elektronů, čímž snižuje produkci ROS. SS-31 může přímo působit na mitochondriální membránu, měnit její fyzikální vlastnosti, redukovat místa oxidačního poškození na membráně a inhibovat produkci ROS. U srdečních buněk ze starých myší léčba SS-31 významně snížila mitochondriální hladiny ROS, což ukazuje na jeho účinnost při snižování produkce ROS.
Regulace antioxidačního enzymového systému: Buňky obsahují antioxidační enzymový systém, včetně superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CAT) a glutathionperoxidázy (GSH-Px), které jsou zodpovědné za vychytávání ROS. Výzkum naznačuje, že SS-31 může zvýšit buněčnou antioxidační obranyschopnost tím, že upreguluje expresi nebo aktivitu těchto antioxidačních enzymů. V určitých buněčných modelech vedla léčba SS-31 k významnému zvýšení aktivity SOD a GSH-Px, což napomáhá včasnému odstranění přebytečných ROS v buňkách a zmírňuje poškození vyvolané oxidačním stresem.
Udržování stability mitochondriální membrány
Vazba na fosfolipidy mitochondriální membrány: SS-31 má jedinečnou strukturu, která mu umožňuje přednostně se vázat na oblasti mitochondriální membrány bohaté na fosfatidylserin. Fosfatidylserin je fosfolipid specifický pro mitochondriální membránu a je rozhodující pro udržení strukturální a funkční integrity mitochondriální membrány. Během stárnutí je fosfatidylserin náchylný k oxidativnímu poškození, což vede k abnormalitám ve struktuře a funkci mitochondriální membrány. Po navázání na fosfatidylserin může SS-31 chránit fosfatidylserin před oxidací a zároveň stabilizovat strukturu mitochondriální membrány, zabránit snížení potenciálu mitochondriální membrány a otevření přechodového póru mitochondriální permeability (mPTP). Experimenty in vitro ukázaly, že SS-31 účinně inhibuje snížení potenciálu mitochondriální membrány a otevírání mPTP indukované oxidačním stresem, čímž udržuje stabilitu mitochondriální membrány.
Regulace membránově asociovaných proteinů: Mitochondriální membrána obsahuje různé proteiny, které se podílejí na transportu mitochondriálního materiálu, energetickém metabolismu a procesech přenosu signálu. SS-31 může nepřímo ovlivňovat stabilitu mitochondriální membrány regulací aktivity nebo exprese těchto proteinů spojených s membránou. Dokáže regulovat funkci napěťově závislých aniontových kanálů (VDAC), což jsou důležité kanálové proteiny na vnější mitochondriální membráně a hrají klíčovou roli při udržování výměny materiálu a přenosu signálu mezi mitochondriemi a cytoplazmou. Regulace VDAC SS-31 pomáhá udržovat normální funkci a stabilitu mitochondriální membrány.
III. Specifické účinky SS-31 v boji proti stárnutí
Účinky na kardiovaskulární systém
Zlepšení srdeční funkce: Srdce je orgán s vysokou spotřebou energie a mitochondriální funkce je kritická pro srdeční funkci. U starých myší srdce často vykazuje problémy související s věkem, jako je diastolická dysfunkce. Vědci zjistili, že po 8 týdnech léčby SS-31 se diastolická funkce srdcí starých myší výrazně zlepšila. Toto zlepšení bylo doprovázeno normalizací mitochondriálního úniku protonů v buňkách myokardu, sníženými hladinami mitochondriálních ROS, sníženými hladinami oxidace srdečních proteinů a posunem thiol-redoxního stavu proteinů směrem k více redukovanému stavu. SS-31 také zvýšil hladinu fosforylace cMyBP-C Ser282 v buňkách myokardu, což je úzce spojeno se zlepšenou diastolickou funkcí srdce.
Obrázek 3 Porucha učení u stárnoucích myší vyvolaná spánkovou deprivací byla zabráněna pomocí SS31.
Cévní ochrana: Během stárnutí je narušena funkce endoteliálních buněk, snižuje se elasticita cév a častěji se objevují kardiovaskulární onemocnění. V modelu mikrokrvácení vyvolaného hypertenzí v mozcích starých myší vykazuje léčba SS-31 významné vaskulární ochranné účinky. Snižuje mitochondriální produkci volných radikálů vyvolanou hypertenzí, zmírňuje poškození cévní stěny oxidativním stresem, čímž výrazně oddaluje vznik mikrokrvácení a snižuje jeho výskyt. SS-31 proto hraje důležitou roli při udržování normální struktury a funkce krevních cév a prevenci vaskulárních onemocnění souvisejících s věkem.
Účinky na nervový systém
Zmírnění kognitivní dysfunkce: S přibývajícím věkem funkce nervového systému postupně klesá a kognitivní dysfunkce, jako je zhoršení paměti a snížená schopnost učení, se stává stále výraznější. Mitochondriální dysfunkce hraje klíčovou roli při vzniku a progresi neurodegenerativních onemocnění a kognitivní dysfunkce. V modelu kognitivní dysfunkce vyvolané isofluranem u starých myší může SS-31 zvrátit mitochondriální dysfunkci a zachránit kognitivní deficity vyvolané isofluranem. SS-31 podporuje regulaci signalizace BDNF, obrací downregulaci proteinů souvisejících s synaptickou plasticitou, jako je synaptofyzin, PSD-95 a p-CREB, a upreguluje NR2A, NR2B, CaMKIIα a CaMKIIβ, čímž zvyšuje synaptickou plasticitu a chrání kognitivní funkce.
Zmírnění negativních účinků spánkové deprivace: Spánková deprivace je častým stresorem a její negativní účinky na nervový systém se s věkem zvýrazní, což vede ke kognitivní dysfunkci a zvýšenému riziku neurodegenerativních onemocnění. U myší ve věku 20 měsíců byl SS-31 (3 mg/kg) podáván denně subkutánní injekcí po dobu 4 po sobě jdoucích dnů, přičemž poslední dva dny byly 4 hodiny spánku. Výsledky ukázaly, že myši s nedostatkem spánku léčené SS-31 nevykazovaly žádné významné zhoršení schopnosti učení, s obnovenými hladinami mitochondriálního ATP v mozku a proteiny regulujícími synaptickou plasticitu, stejně jako snížené hladiny reaktivních forem kyslíku (ROS) a zánětlivých cytokinů v hipokampu. To naznačuje, že SS-31 může mít potenciální terapeutické výhody při zmírňování nepříznivých neurologických účinků krátkodobého nedostatku spánku u starých myší.
Účinky na ledvinový systém: V ledvinách starých myší je glomeruloskleróza spojena s mitochondriálním poškozením glomerulárních epiteliálních buněk. Po 8 týdnech léčby SS-31 u myší ve věku 26 měsíců SS-31 zlepšil mitochondriální morfologii související s věkem a zmírnil glomerulosklerózu. Konkrétně snížil expresi markerů stárnutí (p16, β-Gal související se stárnutím), zvýšil hustotu apikálních epiteliálních buněk a snížil expresi markerů aktivace parietálních epiteliálních buněk (kolagen IV, pERK1/2 a α-aktin hladkého svalstva). Ačkoli SS-31 neovlivnil hustotu podocytů, snížil markery poškození podocytů (desmin), zlepšil integritu cytoskeletu (synaptofyzin) a byl doprovázen vyšší hustotou glomerulárních endoteliálních buněk (CD31). To naznačuje, že krátkodobá léčba SS-31 má také ochranný účinek na glomerulární mitochondrie a zlepšuje glomerulární strukturu.
Účinky na buněčné úrovni
Zpoždění buněčného stárnutí: V buněčných experimentech byla H202 použita k vyvolání modelu stárnutí vyvolaného stresem v buňkách HEK293T, po kterém následovala intervence s SS-31. Výsledky ukázaly, že míra pozitivity SA-p-gal byla významně snížena ve skupině SS-31, což ukazuje na snížení úrovní stárnutí buněk. Navíc se snížila intracelulární intenzita fluorescence ROS, zvýšil se potenciál mitochondriální membrány a hladiny ATP vzrostly ve skupině SS-31. Analýza proteinového imunoblotu odhalila, že hladiny exprese proteinů P53, P21 a Acetyl-p53 byly vyšší v modelové skupině ve srovnání s kontrolní skupinou, zatímco skupina SS-31 vykazovala pokles ve srovnání s modelovou skupinou. Naopak hladina exprese proteinu Sirt1 byla nižší v modelové skupině ve srovnání s kontrolní skupinou, zatímco skupina SS-31 vykazovala zvýšení ve srovnání s modelovou skupinou. Lze tedy učinit závěr, že SS-31 může oddálit stárnutí buněk HEK293T zlepšením mitochondriální funkce a regulací exprese proteinů souvisejících se stárnutím v buňkách.
Ochrana proti buněčnému poškození vyvolanému oxidativním stresem: V modelu poškození oxidativním stresem vyvolaným H202 buněk ARPE-19 léčba SS-31 významně zvýšila míru přežití buněk, snížila intracelulární hladiny ROS, snížila podíl buněk se sníženým potenciálem mitochondriální membrány, výrazně snížila míru regulace pozitivity PI (odrážející rozsah buněčné smrti) a výrazně zesílila expresi proteinu R3. Tyto výsledky naznačují, že SS-31 má významný ochranný účinek proti poškození oxidativním stresem vyvolaným H202 v buňkách ARPE-19, což může pomoci působit proti poškození souvisejícím s věkem.
Závěr
Peptid SS-31 cílený na mitochondrie přispívá k boji proti stárnutí. Od svých mnohostranných regulačních mechanismů na mitochondriální funkci až po významné účinky proti stárnutí na různých systémových a buněčných úrovních, demonstruje potenciál jako důležitá strategie proti stárnutí.
Zdroje
[1] Patai R, Patel K, Csik B a kol. Stárnutí, mitochondriální dysfunkce a cerebrální mikrohemoragie: preklinické hodnocení SS-31 (elamipretid) a vývoj vysoce výkonného zobrazovacího potrubí řízeného strojovým učením pro terapeutický screening cerebromikrovaskulární ochrany[J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S, et al. Mitochondriálně cílený peptid elamipretid (SS-31) zlepšuje senzitivitu ADP ve starých mitochondriích zvýšením vychytávání přes adeninový nukleotidový translokátor (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Obnova mitochondriální funkce v pozdním věku zvrátila srdeční dysfunkci u starých myší[J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Nepříznivým neurologickým účinkům krátkodobého nedostatku spánku u stárnoucích myší předchází peptid SS31[J]. Hodiny a spánek, 2020,2(3):325-333.DOI:10,3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG a kol. Mitochondriálně cílený peptid, SS-31, zlepšuje glomerulární architekturu u myší pokročilého věku[J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H a kol. Dráha BDNF se účastní ochranných účinků SS-31 na kognitivní deficity vyvolané isofluranem u stárnoucích myší[J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
