Cocer Peptides द्वारा 
1 महिना पहिले
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका सबै लेखहरू र उत्पादन जानकारीहरू केवल सूचना प्रसार र शैक्षिक उद्देश्यका लागि हुन्।
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका उत्पादनहरू विशेष रूपमा इन विट्रो अनुसन्धानका लागि हुन्। इन भिट्रो अनुसन्धान (ल्याटिन: *इन ग्लास*, जसको अर्थ काँचका भाँडोमा) मानव शरीर बाहिर गरिन्छ। यी उत्पादनहरू औषधि होइनन्, यूएस फूड एण्ड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (FDA) द्वारा अनुमोदन गरिएको छैन, र कुनै पनि चिकित्सा अवस्था, रो
उमेर, जीवित जीवहरूमा एक अपरिहार्य प्राकृतिक प्रक्रियाको रूपमा, लामो समयदेखि वैज्ञानिक अनुसन्धानको केन्द्र बिन्दु भएको छ। जीवहरूको उमेरको रूपमा, कोशिकाहरू बिस्तारै सेन्सेन्ट अवस्थामा प्रवेश गर्छन्, र यी सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको संचयले तन्तु र अंगहरूको सामान्य कार्यलाई नकारात्मक रूपमा असर गर्न सक्छ, जसले विभिन्न उमेर-सम्बन्धित रोगहरू निम्त्याउँछ। FOX04 - DRI सेन्सेन्ट सेलहरू खाली गर्नको लागि लाभदायक छ।
FOX04 को सिंहावलोकन - DRI
FOX04 - DRI एक सिंथेटिक पेप्टाइड हो, पूरा नाम फोर्क हेड बक्स O ट्रान्सक्रिप्शन कारक 4 - D - रेट्रो - Inverso संग। यसको खोज सेन्सेन्ट सेलहरूको नियामक संयन्त्रहरूमा गहिरो अनुसन्धानबाट उत्पन्न हुन्छ। सेलुलर सेनेसेन्सको समयमा, धेरै आणविक संयन्त्रहरू संलग्न हुन्छन्, र FOX04 ट्रान्सक्रिप्शन कारकले यस प्रक्रियामा मुख्य भूमिका खेल्छ। FOX04 ले विशिष्ट अभिव्यक्ति ढाँचा र सेन्सेन्ट कक्षहरूमा कार्यात्मक परिवर्तनहरू प्रदर्शन गर्दछ। यसको कार्यको संयन्त्रलाई स्पष्ट पारेर, वैज्ञानिकहरूले FOX04-DRI लाई विशेष रूपमा सेन्सेन्ट सेलहरूलाई लक्षित गर्न डिजाइन र संश्लेषण गरे, जुन उमेर-सम्बन्धित मुद्दाहरूलाई सम्बोधन गर्ने लक्ष्य राख्दछ।
चित्र 1 FOXO4 siRNA-लोड गरिएको DNA न्यानो कणहरू प्रयोग गरेर सिगरेट धुवाँ-प्रेरित सेन्सेन्ट फोक्सो फाइब्रोब्लास्टहरूको उन्मूलनको योजनाबद्ध चित्रण।
सेन्सेन्ट सेलहरू खाली गर्नमा FOX04-DRI को संयन्त्र
FOX04-p53 अन्तरक्रियाको साथ हस्तक्षेप: सेन्सेन्ट सेलहरूमा, FOX04 ले p53 प्रोटीनसँग अन्तरक्रिया गर्दछ। p53 प्रोटीनले सेलुलर तनाव प्रतिक्रिया, सेल चक्र नियमन, र एपोप्टोसिसमा केन्द्रीय भूमिका खेल्छ। सामान्य अवस्थाहरूमा, p53 ले क्षतिग्रस्त वा सेन्सेन्ट कोशिकाहरूमा एपोप्टोसिस-सम्बन्धित जीनहरूको अभिव्यक्तिलाई सक्रिय गरेर एपोप्टोसिसलाई बढावा दिन्छ, जसले सेल जनसंख्याको स्वास्थ्यलाई कायम राख्छ। सेन्सेन्ट कोशिकाहरूमा, FOX04 p53 मा बाँध्छ, सेल न्यूक्लियसमा यसको यातायातलाई रोक्छ, p53 लाई यसको प्रो-अपोप्टोटिक कार्य गर्नबाट रोक्छ, परिणामस्वरूप सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको अस्तित्व र संचय हुन्छ। FOX04-DRI ले विशेष रूपमा FOX04 र p53 बीचको यस अन्तरक्रियामा हस्तक्षेप गर्न सक्छ, तिनीहरूको बाइन्डिङ अवरुद्ध गर्दछ, p53 लाई सेल न्यूक्लियसमा पुन: प्रवेश गर्न अनुमति दिन्छ, एपोप्टोसिस सिग्नलिङ मार्ग सक्रिय गर्दछ, र सेन्सेन्ट कोशिकाहरूमा एपोप्टोसिस प्रेरित गर्दछ, जसले सेन्सेन्ट सेलहरूको क्लियरेन्स प्राप्त गर्दछ।
इन्ट्रासेलुलर सिग्नलिङ मार्गहरूको नियमन: FOX04-p53 अन्तरक्रियामा हस्तक्षेप गर्नुको अलावा, FOX04-DRI ले अन्य इन्ट्रासेलुलर सिग्नलिङ मार्गहरू विनियमित गरेर सेन्सेन्ट सेलहरूको भाग्यलाई पनि प्रभाव पार्न सक्छ। PI3K/AKT संकेत मार्गले कोशिकाको वृद्धि, प्रसार, अस्तित्व, र चयापचयका विभिन्न पक्षहरूमा प्रमुख नियामक भूमिका खेल्छ। अध्ययनहरूले देखाएको छ कि PI3K/AKT सिग्नलिङ मार्गको गतिविधि प्रायः सेन्सेन्ट सेलहरूमा परिवर्तन हुन्छ, तिनीहरूको सामान्य कार्यहरूलाई असर गर्छ। FOX04-DRI ले PI3K/AKT सिग्नलिङ मार्गको गतिविधिलाई विनियमित गर्न सक्छ, सेन्सेन्ट सेलहरू भित्र सिग्नल ट्रान्सडक्सनको सन्तुलन परिवर्तन गर्दै, जसले गर्दा तिनीहरूको अस्तित्व र अपोप्टोसिस उत्प्रेरित गर्नको लागि एक प्रतिकूल इन्टरसेलुलर वातावरण सिर्जना गर्दछ। यस संकेत गर्ने मार्गको नियमनले सेलुलर मेटाबोलिक अवस्थाहरूलाई पनि प्रभाव पार्न सक्छ, थप सेन्सेन्ट सेलहरूलाई एपोप्टोसिस तिर चलाउँछ।
सेनेसेन्स-एसोसिएटेड सेक्रेटरी फेनोटाइप (SASP) मा प्रभाव: सेनेसेन्ट कोशिकाहरूले साइटोकाइन्स, केमोकाइनहरू र प्रोटीजहरूको एक श्रृंखला स्राव गर्दछ, जसले सेनेसेन्स-सम्बन्धित सेक्रेटरी फेनोटाइप (SASP) गठन गर्दछ। SASP ले नकरात्मक रूपमा वरपरका सामान्य कोशिकाहरूलाई असर गर्छ, तिनीहरूको सामान्य कार्यहरूमा बाधा पुर्याउँछ, तर यसले पुरानो भडकाऊ प्रतिक्रियाहरू पनि ट्रिगर गर्छ, जसले ऊतक र अंगहरूको बुढ्यौली प्रक्रियालाई थप गति दिन्छ। FOX04-DRI ले सेन्सेन्ट कक्षहरूमा SASP-सम्बन्धित कारकहरूको अभिव्यक्ति र स्रावलाई रोकेर वरपरको सूक्ष्म वातावरणमा सेन्सेन्ट सेलहरूको प्रतिकूल प्रभावहरूलाई कम गर्न सक्छ। अध्ययनमा, यो फेला पर्यो कि FOX04-DRI सँग सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको उपचार गरेपछि, सेन्सेन्ट सेलहरूमा SASP-सम्बन्धित कारकहरू जस्तै IL-1α, IL-1β, ट्युमर नेक्रोसिस कारक α (TNFα), र MMP2 को अभिव्यक्ति स्तरहरू उल्लेखनीय रूपमा कम भएको थियो। यसले संकेत गर्दछ कि FOX04-DRI ले सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको SASP लाई प्रभावकारी रूपमा विनियमित गर्न सक्छ, सेलुलर माइक्रोइन्वायरनमेन्ट सुधार गर्न सक्छ, र अप्रत्यक्ष रूपमा सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको क्लियरेन्स र टिश्यु माइक्रोइन्वायरमेन्टको रिकभरीलाई बढावा दिन सक्छ।
विभिन्न तन्तु र रोगहरूमा FOX04-DRI को भूमिका
प्रजनन प्रणालीमा भूमिका: पुरुष ढिलो-सुरु हाइपोगोनाडिज्म एक उमेर-सम्बन्धित रोग हो जसको मुख्य संयन्त्र वृद्ध टेस्टिक्युलर इन्टर्स्टिशियल कोशिकाहरूको डिसफंक्शन हो। FOX04 विशेष गरी मानव टेस्टिकुलर इन्टर्स्टिशियल कोशिकाहरूमा व्यक्त गरिन्छ, र वृद्धहरूमा, FOX04 को परमाणु ट्रान्सलोकेशन कम टेस्टोस्टेरोन संश्लेषणसँग सम्बन्धित छ। हाइड्रोजन पेरोक्साइड-प्रेरित वृद्ध TM3 टेस्टिक्युलर इन्टरस्टिसियल सेलहरूलाई इन भिट्रो मोडेलको रूपमा प्रयोग गर्दै, यो अवलोकन गरियो कि FOX04 ले वृद्ध टेस्टिक्युलर इन्टर्स्टिशियल सेलहरूको व्यवहार्यता कायम राख्न सक्छ र तिनीहरूको एपोप्टोसिसलाई रोक्छ। FOX04-DRI ले FOX04-p53 अन्तरक्रियामा बाधा पुर्याएर p53 आणविक निर्यात र वृद्ध टेस्टिक्युलर इन्टर्स्टिशियल सेलहरूको एपोप्टोसिसलाई छनौट गरी प्रेरित गर्दछ। प्राकृतिक बूढो माउस मोडेलमा, FOX04-DRI को प्रशासनले टेस्टिक्युलर सूक्ष्म वातावरणमा सुधार गर्यो र उमेर-सम्बन्धित टेस्टोस्टेरोन स्रावको कमीलाई कम गर्यो। त्यसैले, FOX04-DRI पुरुष ढिलो-सुरु हाइपोगोनाडिज्मको उपचारको लागि लाभदायक हुन सक्छ।
चित्र 2 इम्युनोफ्लोरोसेन्ट स्टेनिंग द्वारा पत्ता लगाइएको मानव टेस्टहरूमा FOXO4 को अभिव्यक्ति।
श्वसन प्रणाली मा भूमिका
पल्मोनरी फाइब्रोसिस: पल्मोनरी फाइब्रोसिस (PF) एक प्रगतिशील मध्यवर्ती फोक्सोको रोग हो। यसको घटना र प्रचलन उमेरसँगै बढ्दै जान्छ, र सेलुलर सेन्सेन्सलाई यसको रोगजननमा प्रमुख ड्राइभिङ कारकहरू मध्ये एक मानिन्छ। ब्लोमाइसिन (BLM)-प्रेरित PF माउस मोडेलमा, FOX04-DRI ले अनुमोदित औषधि pirfenidone जस्तै प्रभावहरू प्रदर्शन गर्यो। यसले सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको संख्या घटाउँछ, सेनेसेन्स-सम्बन्धित सेक्रेटरी फेनोटाइप (SASP) को अभिव्यक्तिलाई कम गर्छ, र BLM-प्रेरित मोर्फोलॉजिकल परिवर्तनहरू र फोक्सोको ऊतकमा कोलाजेन जमान कम गर्छ। थप रूपमा, FOX04-DRI ले मायोफिब्रोब्लास्टहरूको संख्या घटाउँदै टाइप 2 एल्भिओलर एपिथेलियल सेल (AEC2) र फाइब्रोब्लास्टहरूको अनुपात बढाउँछ। इन भिट्रो प्रयोगहरूले देखाए कि माउस र मानव फोक्सोको फाइब्रोब्लास्ट सेल लाइनहरूको तुलनामा, FOX04-DRI रूपान्तरण ग्रोथ फ्याक्टर-β (TGF-β)-प्रेरित मायोफाइब्रोब्लास्टहरू मार्न बढी झुकाव थियो, र मायोफिब्रोब्लास्टहरू रोकेर, यसले एक्सट्रासेलुलर म्याट्रिक्सको डाउनरेगुलेसनमा निम्त्यायो।
क्रोनिक अब्सट्रक्टिभ पल्मोनरी डिजिज (COPD): COPD को रोगजनन र प्रगति सेल्युलर सेन्सेन्ससँग नजिकबाट सम्बन्धित छ। सिगरेट धुवाँ-प्रेरित सेन्सेन्ट पल्मोनरी फाइब्रोब्लास्टहरूमा, FOX04 अभिव्यक्ति उच्च हुन्छ। सेन्सेन्ट फाइब्रोब्लास्टहरूमा FOX04 लाई नकडाउन गर्न, एकल-स्ट्र्यान्डेड FOX04 siRNA ले भरिएको सेल्फ-एसेम्बलिङ DNA नानोट्यूबहरू (siFOXO4-NT) डिजाइन र संश्लेषण गरिएको थियो। अध्ययनहरूले देखाएको छ कि siFOXO4-NT ले मानव फोक्सोको फाइब्रोब्लास्टहरू (HFL-1 कोशिकाहरू) एकाग्रता- र समय-निर्भर रूपमा प्रवेश गर्न सक्छ, जसले गर्दा भिट्रोमा FOX04 स्तरहरू कम हुन्छ। siFOXO4-NT ले सिगरेट स्मोक एक्स्ट्र्याक्ट (CSE)-प्रेरित वृद्ध HFL-1 कोषहरूमा उन्नत BCLXL अभिव्यक्ति र BCL2/BAX अनुपात घटाएर छनोट गरी वृद्ध HFL-1 कोशिकाहरूलाई हटाउँछ।
कार्टिलेज टिस्युमा भूमिका: अटोलोगस कोन्ड्रोसाइट इम्प्लान्टेशन (एसीआई) संयुक्त कार्टिलेज क्षतिको उपचार र पोस्ट-ट्रामाटिक ओस्टियोआर्थराइटिस रोक्नको लागि एक विधि हो। chondrocytes को इनभिट्रो विस्तार को समयमा, ACI मा एक आवश्यक चरण, सेन्सेन्ट कोशिकाहरू उत्पन्न हुन्छन्, जसले नयाँ बनाइएको कार्टिलेजको गुणस्तर र मात्रामा नकारात्मक असर पार्छ। अन्वेषकहरूले परिकल्पना गरे कि FOX04-DRI उपचारले विस्तारित chondrocytes बाट सेन्सेन्ट कोशिकाहरू हटाउन सक्छ, जसले गर्दा उच्च-गुणस्तरको कार्टिलेज उत्पन्न गर्ने सम्भावना बढाउँछ। ACI मा इन भिट्रो विस्तार प्रक्रिया अनुकरण गर्न, स्वस्थ दाताहरूबाट अलग गरिएको chondrocytes लाई जनसंख्या दोब्बर स्तर (PDL) 9 मा विस्तार गरियो, प्रत्यारोपणको लागि तयार chondrocytes को प्रतिनिधित्व गर्दै, जबकि PDL3 मा कोशिकाहरूले न्यूनतम विस्तार नियन्त्रणको रूपमा सेवा गरे। नतिजाहरूले देखाए कि FOX04-DRI उपचारले PDL9 मा आधा भन्दा बढी कोशिकाहरू हटाइयो तर PDL3 chondrocytes को संख्यामा कुनै महत्त्वपूर्ण प्रभाव पारेन। FOX04-DRI सँग उपचार गरिएको PDL9 chondrocytes को सेन्सेन्स स्तर उल्लेखनीय रूपमा कम भयो। मानक माइक्रो-क्लस्टर संस्कृति नतिजाहरूमा आधारित, FOX04-DRI pretreatment ले PDL9 chondrocytes को chondrogenic क्षमता बृद्धि गर्दैन, तर FOX04-DRI-pretreated PDL9 कोशिकाहरूबाट व्युत्पन्न chondroid टिश्यूले बुढ्यौली-सम्बद्ध फ्याक्टरी सेक्रेटरीको कम अभिव्यक्ति प्रदर्शन गर्यो। FOX04-DRI ले प्रभावकारी रूपमा PDL9 chondrocytes बाट सेन्सेन्ट सेलहरू हटायो।
विकिरण-प्रेरित पल्मोनरी फाइब्रोसिस (RIPF) मा भूमिका: RIPF थोरैसिक ट्युमर रेडियोथेरापी पछि सामान्य र गम्भीर जटिलता हो। C57BL/6 मुसाहरूलाई अनियमित रूपमा विकिरण र विकिरण + FOX04-DRI समूहहरूमा विभाजन गरिएको थियो, प्रत्येक समूहको दायाँ हेमिथोराक्सले 17 Gy एक्स-रे विकिरण प्राप्त गरेको थियो। FOX04-DRI समूह र विकिरण + FOX04-DRI समूहका मुसाहरूलाई FOX04-DRI हप्ता 16 र 20 पोस्ट-विकिरणमा इन्ट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन मार्फत प्रशासित गरियो। नतिजाहरूले देखाए कि FOX04-DRI ले RIPF चूहोंको फोक्सोको तन्तुमा कोलेजन जम्मा कम गर्यो, col1α1 र α-SMA को अभिव्यक्ति कम गर्यो, र फोक्सोको तन्तुमा β-galactosidase (β-gal) सकारात्मक कोशिकाहरू (सेन्सेन्ट सेलहरूको मार्कर) को संख्या घट्यो। FOX04-DRI ले RIPF मुसाको फोक्सोको तन्तुमा P21 र P16^(Ink4a) जीन र प्रोटिनको अभिव्यक्ति, साथै SASP जीन IL-1α, IL-1β, ट्युमर नेक्रोसिस कारक α (TNFα), र MMP2 को अभिव्यक्तिलाई रोक्न सक्षम थियो। FOX04-DRI ले RIPF मुसाको फोक्सोको तन्तुमा प्रतिक्रियाशील अक्सिजन प्रजाति (ROS) स्तरहरू पनि घटाउँछ र p-AKT र p-PI3K प्रोटीनहरूको सक्रियतालाई बढावा दिन्छ। यसले सुझाव दिन्छ कि FOX04-DRI ले अक्सिडेटिभ तनाव कम गर्छ र PI3K/AKT सिग्नलिङ मार्ग सक्रिय गरेर सेलुलर सेन्सेन्सलाई रोक्छ, यसैले RIPF लाई उल्टाउँछ।
चित्र 3 FOXO4-DRI ले BLM-प्रेरित PF चूहों मा मायोफिब्रोब्लास्ट भिन्नता कम गर्दछ।
निष्कर्ष
संक्षेपमा, FOX04-DRI, विशेष रूपमा सेन्सेन्ट कोशिकाहरू हटाउन सक्षम क्रान्तिकारी औषधिको रूपमा, उमेर-सम्बन्धित रोगहरू र बुढेसकालको हस्तक्षेपको उपचारमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ।
स्रोतहरू
[१] हान वाई, वू वाई, हे बी, एट अल। FOXO4 लाई लक्षित गर्ने DNA न्यानो कणहरूले सिगरेटको धुवाँ-प्रेरित सेन्सेन्ट फोक्सोको फाइब्रोब्लास्टहरू छनौट रूपमा हटाउँदछ [J]। Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j।
[२] हान एक्स, युआन टी, झांग जे, एट अल। FOXO4 पेप्टाइड लक्ष्य मायोफिब्रोब्लास्टले ECM-रिसेप्टर अन्तरक्रिया मार्ग [J] मार्फत चूहोंमा ब्लोमाइसिन-प्रेरित पल्मोनरी फाइब्रोसिसलाई सुधार गर्दछ। जर्नल अफ सेल्युलर एण्ड मोलिक्युलर मेडिसिन, २०२२,२६(११):३२६९-३२८०।DOI:१०.११११/jcmm.१७३३३।
[३] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al। सेनोलाइटिक पेप्टाइड FOXO4-DRI ले चयनात्मक रूपमा सेन्सेन्ट सेलहरू इन विट्रो विस्तारित मानव कोन्ड्रोसाइट्स [J] बाट हटाउँछ। बायोइन्जिनियरिङ् र बायोटेक्नोलोजीमा फ्रंटियर्स, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576।
[४] झांग सी, क्सी वाई, चेन एच, एट अल। FOXO4-DRI ले उमेर-सम्बन्धित टेस्टोस्टेरोन स्राव अपर्याप्ततालाई वृद्ध मुसाहरूमा सेन्सेन्ट लेडिग कोशिकाहरूलाई लक्षित गरेर कम गर्दछ [J]। एजिङ (अल्बानी Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/एजिंग।102682।
[५] बार एम पी डीएनए क्षति बढ्दै गएको कोशिकाको भाग्य, २०१९ [सी]। https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
उत्पादन अनुसन्धान प्रयोगको लागि मात्र उपलब्ध छ:
