Cocer Peptides द्वारा 
1 महिना पहिले
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका सबै लेखहरू र उत्पादन जानकारीहरू केवल सूचना प्रसार र शैक्षिक उद्देश्यका लागि हुन्।
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका उत्पादनहरू विशेष रूपमा इन विट्रो अनुसन्धानका लागि हुन्। इन भिट्रो अनुसन्धान (ल्याटिन: *इन ग्लास*, जसको अर्थ काँचका भाँडोमा) मानव शरीर बाहिर गरिन्छ। यी उत्पादनहरू औषधि होइनन्, यूएस फूड एण्ड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (FDA) द्वारा अनुमोदन गरिएको छैन, र कुनै पनि चिकित्सा अवस्था, रोग, वा रोगलाई रोक्न, उपचार वा निको पार्न प्रयोग गर्नु हुँदैन। यी उत्पादनहरूलाई मानव वा जनावरको शरीरमा कुनै पनि रूपमा परिचय गराउन कानूनद्वारा कडा रूपमा निषेध गरिएको छ।
उमेर, जीवित जीवहरूमा एक अपरिहार्य प्राकृतिक प्रक्रियाको रूपमा, लामो समयदेखि वैज्ञानिक अनुसन्धानको केन्द्र बिन्दु भएको छ। जीवहरूको उमेरको रूपमा, कोशिकाहरू बिस्तारै सेन्सेन्ट अवस्थामा प्रवेश गर्छन्, र यी सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको संचयले तन्तु र अंगहरूको सामान्य कार्यलाई नकारात्मक रूपमा असर गर्न सक्छ, जसले विभिन्न उमेर-सम्बन्धित रोगहरू निम्त्याउँछ। FOX04 - DRI सेन्सेन्ट सेलहरू खाली गर्नको लागि लाभदायक छ।
FOX04 को सिंहावलोकन - DRI
FOX04 - DRI एक सिंथेटिक पेप्टाइड हो, पूरा नाम फोर्क हेड बक्स O ट्रान्सक्रिप्शन कारक 4 - D - रेट्रो - Inverso संग। यसको खोज सेन्सेन्ट सेलहरूको नियामक संयन्त्रहरूमा गहिरो अनुसन्धानबाट उत्पन्न हुन्छ। सेलुलर सेनेसेन्सको समयमा, धेरै आणविक संयन्त्रहरू संलग्न हुन्छन्, र FOX04 ट्रान्सक्रिप्शन कारकले यस प्रक्रियामा मुख्य भूमिका खेल्छ। FOX04 ले विशिष्ट अभिव्यक्ति ढाँचा र सेन्सेन्ट कक्षहरूमा कार्यात्मक परिवर्तनहरू प्रदर्शन गर्दछ। यसको कार्यको संयन्त्रलाई स्पष्ट पारेर, वैज्ञानिकहरूले FOX04-DRI लाई विशेष रूपमा सेन्सेन्ट सेलहरूलाई लक्षित गर्न डिजाइन र संश्लेषण गरे, जुन उमेर-सम्बन्धित मुद्दाहरूलाई सम्बोधन गर्ने लक्ष्य राख्दछ।
चित्र 1 FOXO4 siRNA-लोड गरिएको DNA न्यानो कणहरू प्रयोग गरेर सिगरेट धुवाँ-प्रेरित सेन्सेन्ट फोक्सो फाइब्रोब्लास्टहरूको उन्मूलनको योजनाबद्ध चित्रण।
सेन्सेन्ट सेलहरू खाली गर्नमा FOX04-DRI को संयन्त्र
FOX04-p53 अन्तरक्रियाको साथ हस्तक्षेप: सेन्सेन्ट सेलहरूमा, FOX04 ले p53 प्रोटीनसँग अन्तरक्रिया गर्दछ। p53 प्रोटीनले सेलुलर तनाव प्रतिक्रिया, सेल चक्र नियमन, र एपोप्टोसिसमा केन्द्रीय भूमिका खेल्छ। सामान्य अवस्थाहरूमा, p53 ले क्षतिग्रस्त वा सेन्सेन्ट कोशिकाहरूमा एपोप्टोसिस-सम्बन्धित जीनहरूको अभिव्यक्तिलाई सक्रिय गरेर एपोप्टोसिसलाई बढावा दिन्छ, जसले सेल जनसंख्याको स्वास्थ्यलाई कायम राख्छ। सेन्सेन्ट कोशिकाहरूमा, FOX04 p53 मा बाँध्छ, सेल न्यूक्लियसमा यसको यातायातलाई रोक्छ, p53 लाई यसको प्रो-अपोप्टोटिक कार्य गर्नबाट रोक्छ, परिणामस्वरूप सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको अस्तित्व र संचय हुन्छ। FOX04-DRI ले विशेष रूपमा FOX04 र p53 बीचको यस अन्तरक्रियामा हस्तक्षेप गर्न सक्छ, तिनीहरूको बाइन्डिङ अवरुद्ध गर्दछ, p53 लाई सेल न्यूक्लियसमा पुन: प्रवेश गर्न अनुमति दिन्छ, एपोप्टोसिस सिग्नलिङ मार्ग सक्रिय गर्दछ, र सेन्सेन्ट कोशिकाहरूमा एपोप्टोसिस प्रेरित गर्दछ, जसले सेन्सेन्ट सेलहरूको क्लियरेन्स प्राप्त गर्दछ।
इन्ट्रासेलुलर सिग्नलिङ मार्गहरूको नियमन: FOX04-p53 अन्तरक्रियामा हस्तक्षेप गर्नुको अलावा, FOX04-DRI ले अन्य इन्ट्रासेलुलर सिग्नलिङ मार्गहरू विनियमित गरेर सेन्सेन्ट सेलहरूको भाग्यलाई पनि प्रभाव पार्न सक्छ। PI3K/AKT संकेत मार्गले कोशिकाको वृद्धि, प्रसार, अस्तित्व, र चयापचयका विभिन्न पक्षहरूमा प्रमुख नियामक भूमिका खेल्छ। अध्ययनहरूले देखाएको छ कि PI3K/AKT सिग्नलिङ मार्गको गतिविधि प्रायः सेन्सेन्ट सेलहरूमा परिवर्तन हुन्छ, तिनीहरूको सामान्य कार्यहरूलाई असर गर्छ। FOX04-DRI ले PI3K/AKT सिग्नलिङ मार्गको गतिविधिलाई विनियमित गर्न सक्छ, सेन्सेन्ट सेलहरू भित्र सिग्नल ट्रान्सडक्सनको सन्तुलन परिवर्तन गर्दै, जसले गर्दा तिनीहरूको अस्तित्व र अपोप्टोसिस उत्प्रेरित गर्नको लागि एक प्रतिकूल इन्टरसेलुलर वातावरण सिर्जना गर्दछ। यस संकेत गर्ने मार्गको नियमनले सेलुलर मेटाबोलिक अवस्थाहरूलाई पनि प्रभाव पार्न सक्छ, थप सेन्सेन्ट सेलहरूलाई एपोप्टोसिस तिर चलाउँछ।
सेनेसेन्स-एसोसिएटेड सेक्रेटरी फेनोटाइप (SASP) मा प्रभाव: सेनेसेन्ट कोशिकाहरूले साइटोकाइन्स, केमोकाइनहरू र प्रोटीजहरूको एक श्रृंखला स्राव गर्दछ, जसले सेनेसेन्स-सम्बन्धित सेक्रेटरी फेनोटाइप (SASP) गठन गर्दछ। SASP ले नकरात्मक रूपमा वरपरका सामान्य कोशिकाहरूलाई असर गर्छ, तिनीहरूको सामान्य कार्यहरूमा बाधा पुर्याउँछ, तर यसले पुरानो भडकाऊ प्रतिक्रियाहरू पनि ट्रिगर गर्छ, जसले ऊतक र अंगहरूको बुढ्यौली प्रक्रियालाई थप गति दिन्छ। FOX04-DRI ले सेन्सेन्ट कक्षहरूमा SASP-सम्बन्धित कारकहरूको अभिव्यक्ति र स्रावलाई रोकेर वरपरको सूक्ष्म वातावरणमा सेन्सेन्ट सेलहरूको प्रतिकूल प्रभावहरूलाई कम गर्न सक्छ। अध्ययनमा, यो फेला पर्यो कि FOX04-DRI सँग सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको उपचार गरेपछि, सेन्सेन्ट सेलहरूमा SASP-सम्बन्धित कारकहरू जस्तै IL-1α, IL-1β, ट्युमर नेक्रोसिस कारक α (TNFα), र MMP2 को अभिव्यक्ति स्तरहरू उल्लेखनीय रूपमा कम भएको थियो। यसले संकेत गर्दछ कि FOX04-DRI ले सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको SASP लाई प्रभावकारी रूपमा विनियमित गर्न सक्छ, सेलुलर माइक्रोइन्वायरनमेन्ट सुधार गर्न सक्छ, र अप्रत्यक्ष रूपमा सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको क्लियरेन्स र टिश्यु माइक्रोइन्वायरमेन्टको रिकभरीलाई बढावा दिन सक्छ।
विभिन्न तन्तु र रोगहरूमा FOX04-DRI को भूमिका
प्रजनन प्रणालीमा भूमिका: पुरुष ढिलो-सुरु हाइपोगोनाडिज्म एक उमेर-सम्बन्धित रोग हो जसको मुख्य संयन्त्र वृद्ध टेस्टिक्युलर इन्टर्स्टिशियल कोशिकाहरूको डिसफंक्शन हो। FOX04 विशेष गरी मानव टेस्टिकुलर इन्टर्स्टिशियल कोशिकाहरूमा व्यक्त गरिन्छ, र वृद्धहरूमा, FOX04 को परमाणु ट्रान्सलोकेशन कम टेस्टोस्टेरोन संश्लेषणसँग सम्बन्धित छ। हाइड्रोजन पेरोक्साइड-प्रेरित वृद्ध TM3 टेस्टिक्युलर इन्टरस्टिसियल सेलहरूलाई इन भिट्रो मोडेलको रूपमा प्रयोग गर्दै, यो अवलोकन गरियो कि FOX04 ले वृद्ध टेस्टिक्युलर इन्टर्स्टिशियल सेलहरूको व्यवहार्यता कायम राख्न सक्छ र तिनीहरूको एपोप्टोसिसलाई रोक्छ। FOX04-DRI ले FOX04-p53 अन्तरक्रियामा बाधा पुर्याएर p53 आणविक निर्यात र वृद्ध टेस्टिक्युलर इन्टर्स्टिशियल सेलहरूको एपोप्टोसिसलाई छनौट गरी प्रेरित गर्दछ। प्राकृतिक बूढो माउस मोडेलमा, FOX04-DRI को प्रशासनले टेस्टिक्युलर सूक्ष्म वातावरणमा सुधार गर्यो र उमेर-सम्बन्धित टेस्टोस्टेरोन स्रावको कमीलाई कम गर्यो। त्यसैले, FOX04-DRI पुरुष ढिलो-सुरु हाइपोगोनाडिज्मको उपचारको लागि लाभदायक हुन सक्छ।
चित्र 2 इम्युनोफ्लोरोसेन्ट स्टेनिंग द्वारा पत्ता लगाइएको मानव टेस्टहरूमा FOXO4 को अभिव्यक्ति।
श्वसन प्रणाली मा भूमिका
पल्मोनरी फाइब्रोसिस: पल्मोनरी फाइब्रोसिस (PF) एक प्रगतिशील मध्यवर्ती फोक्सोको रोग हो। यसको घटना र प्रचलन उमेरसँगै बढ्दै जान्छ, र सेलुलर सेन्सेन्सलाई यसको रोगजननमा प्रमुख ड्राइभिङ कारकहरू मध्ये एक मानिन्छ। ब्लोमाइसिन (BLM)-प्रेरित PF माउस मोडेलमा, FOX04-DRI ले अनुमोदित औषधि pirfenidone जस्तै प्रभावहरू प्रदर्शन गर्यो। यसले सेन्सेन्ट कोशिकाहरूको संख्या घटाउँछ, सेनेसेन्स-सम्बन्धित सेक्रेटरी फेनोटाइप (SASP) को अभिव्यक्तिलाई कम गर्छ, र BLM-प्रेरित मोर्फोलॉजिकल परिवर्तनहरू र फोक्सोको ऊतकमा कोलाजेन जमान कम गर्छ। थप रूपमा, FOX04-DRI ले मायोफिब्रोब्लास्टहरूको संख्या घटाउँदै टाइप 2 एल्भिओलर एपिथेलियल सेल (AEC2) र फाइब्रोब्लास्टहरूको अनुपात बढाउँछ। इन भिट्रो प्रयोगहरूले देखाए कि माउस र मानव फोक्सोको फाइब्रोब्लास्ट सेल लाइनहरूको तुलनामा, FOX04-DRI रूपान्तरण ग्रोथ फ्याक्टर-β (TGF-β)-प्रेरित मायोफाइब्रोब्लास्टहरू मार्न बढी झुकाव थियो, र मायोफिब्रोब्लास्टहरू रोकेर, यसले एक्सट्रासेलुलर म्याट्रिक्सको डाउनरेगुलेसनमा निम्त्यायो।
क्रोनिक अब्सट्रक्टिभ पल्मोनरी डिजिज (COPD): COPD को रोगजनन र प्रगति सेल्युलर सेन्सेन्ससँग नजिकबाट सम्बन्धित छ। सिगरेट धुवाँ-प्रेरित सेन्सेन्ट पल्मोनरी फाइब्रोब्लास्टहरूमा, FOX04 अभिव्यक्ति उच्च हुन्छ। सेन्सेन्ट फाइब्रोब्लास्टहरूमा FOX04 लाई नकडाउन गर्न, एकल-स्ट्र्यान्डेड FOX04 siRNA ले भरिएको सेल्फ-एसेम्बलिङ DNA नानोट्यूबहरू (siFOXO4-NT) डिजाइन र संश्लेषण गरिएको थियो। अध्ययनहरूले देखाएको छ कि siFOXO4-NT ले मानव फोक्सोको फाइब्रोब्लास्टहरू (HFL-1 कोशिकाहरू) एकाग्रता- र समय-निर्भर रूपमा प्रवेश गर्न सक्छ, जसले गर्दा भिट्रोमा FOX04 स्तरहरू कम हुन्छ। siFOXO4-NT ले सिगरेट स्मोक एक्स्ट्र्याक्ट (CSE)-प्रेरित वृद्ध HFL-1 कोषहरूमा उन्नत BCLXL अभिव्यक्ति र BCL2/BAX अनुपात घटाएर छनोट गरी वृद्ध HFL-1 कोशिकाहरूलाई हटाउँछ।
कार्टिलेज टिस्युमा भूमिका: अटोलोगस कोन्ड्रोसाइट इम्प्लान्टेशन (एसीआई) संयुक्त कार्टिलेज क्षतिको उपचार र पोस्ट-ट्रामाटिक ओस्टियोआर्थराइटिस रोक्नको लागि एक विधि हो। chondrocytes को इनभिट्रो विस्तार को समयमा, ACI मा एक आवश्यक चरण, सेन्सेन्ट कोशिकाहरू उत्पन्न हुन्छन्, जसले नयाँ बनाइएको कार्टिलेजको गुणस्तर र मात्रामा नकारात्मक असर पार्छ। अन्वेषकहरूले परिकल्पना गरे कि FOX04-DRI उपचारले विस्तारित chondrocytes बाट सेन्सेन्ट कोशिकाहरू हटाउन सक्छ, जसले गर्दा उच्च-गुणस्तरको कार्टिलेज उत्पन्न गर्ने सम्भावना बढाउँछ। ACI मा इन भिट्रो विस्तार प्रक्रिया अनुकरण गर्न, स्वस्थ दाताहरूबाट अलग गरिएको chondrocytes लाई जनसंख्या दोब्बर स्तर (PDL) 9 मा विस्तार गरियो, प्रत्यारोपणको लागि तयार chondrocytes को प्रतिनिधित्व गर्दै, जबकि PDL3 मा कोशिकाहरूले न्यूनतम विस्तार नियन्त्रणको रूपमा सेवा गरे। परिणामहरूले देखाए कि FOX04-DRI उपचारले PDL9 मा आधा भन्दा बढी कोशिकाहरू हटाइयो तर PDL3 chondrocytes को संख्यामा कुनै महत्त्वपूर्ण प्रभाव पारेन। FOX04-DRI सँग उपचार गरिएको PDL9 chondrocytes को सेन्सेन्स स्तर उल्लेखनीय रूपमा कम भयो। मानक माइक्रो-क्लस्टर संस्कृति नतिजाहरूमा आधारित, FOX04-DRI pretreatment ले PDL9 chondrocytes को chondrogenic क्षमता बृद्धि गर्दैन, तर FOX04-DRI-pretreated PDL9 कोशिकाहरूबाट व्युत्पन्न chondroid टिश्यूले बुढ्यौली-सम्बद्ध फ्याक्टरी सेक्रेटरीको कम अभिव्यक्ति प्रदर्शन गर्यो। FOX04-DRI ले प्रभावकारी रूपमा PDL9 chondrocytes बाट सेन्सेन्ट सेलहरू हटायो।
विकिरण-प्रेरित पल्मोनरी फाइब्रोसिस (RIPF) मा भूमिका: RIPF थोरैसिक ट्युमर रेडियोथेरापी पछि सामान्य र गम्भीर जटिलता हो। C57BL/6 मुसाहरूलाई अनियमित रूपमा विकिरण र विकिरण + FOX04-DRI समूहहरूमा विभाजन गरिएको थियो, प्रत्येक समूहको दायाँ हेमिथोराक्सले 17 Gy एक्स-रे विकिरण प्राप्त गरेको थियो। FOX04-DRI समूह र विकिरण + FOX04-DRI समूहका मुसाहरूलाई FOX04-DRI हप्ता 16 र 20 पोस्ट-विकिरणमा इन्ट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन मार्फत प्रशासित गरियो। नतिजाहरूले देखाए कि FOX04-DRI ले RIPF चूहोंको फोक्सोको तन्तुमा कोलेजन जम्मा कम गर्यो, col1α1 र α-SMA को अभिव्यक्ति कम गर्यो, र फोक्सोको तन्तुमा β-galactosidase (β-gal) सकारात्मक कोशिकाहरू (सेन्सेन्ट सेलहरूको मार्कर) को संख्या घट्यो। FOX04-DRI ले RIPF मुसाको फोक्सोको तन्तुमा P21 र P16^(Ink4a) जीन र प्रोटिनको अभिव्यक्ति, साथै SASP जीन IL-1α, IL-1β, ट्युमर नेक्रोसिस कारक α (TNFα), र MMP2 को अभिव्यक्तिलाई रोक्न सक्षम थियो। FOX04-DRI ले RIPF मुसाको फोक्सोको तन्तुमा प्रतिक्रियाशील अक्सिजन प्रजाति (ROS) स्तरहरू पनि घटाउँछ र p-AKT र p-PI3K प्रोटीनहरूको सक्रियतालाई बढावा दिन्छ। यसले सुझाव दिन्छ कि FOX04-DRI ले अक्सिडेटिभ तनाव कम गर्छ र PI3K/AKT सिग्नलिङ मार्ग सक्रिय गरेर सेलुलर सेन्सेन्सलाई रोक्छ, यसैले RIPF लाई उल्टाउँछ।
चित्र 3 FOXO4-DRI ले BLM-प्रेरित PF चूहों मा मायोफिब्रोब्लास्ट भिन्नता कम गर्दछ।
निष्कर्ष
संक्षेपमा, FOX04-DRI, विशेष रूपमा सेन्सेन्ट कोशिकाहरू हटाउन सक्षम क्रान्तिकारी औषधिको रूपमा, उमेर-सम्बन्धित रोगहरू र बुढेसकालको हस्तक्षेपको उपचारमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ।
स्रोतहरू
[१] हान वाई, वू वाई, हे बी, एट अल। FOXO4 लाई लक्षित गर्ने DNA न्यानो कणहरूले सिगरेटको धुवाँ-प्रेरित सेन्सेन्ट फोक्सोको फाइब्रोब्लास्टहरू छनौट रूपमा हटाउँदछ [J]। Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j।
[२] हान एक्स, युआन टी, झांग जे, एट अल। FOXO4 पेप्टाइड लक्ष्य मायोफिब्रोब्लास्टले ECM-रिसेप्टर अन्तरक्रिया मार्ग [J] मार्फत चूहोंमा ब्लोमाइसिन-प्रेरित पल्मोनरी फाइब्रोसिसलाई सुधार गर्दछ। जर्नल अफ सेल्युलर एण्ड मोलिक्युलर मेडिसिन, २०२२,२६(११):३२६९-३२८०।DOI:१०.११११/jcmm.१७३३३।
[३] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al। सेनोलाइटिक पेप्टाइड FOXO4-DRI ले चयनात्मक रूपमा सेन्सेन्ट सेलहरू इन विट्रो विस्तारित मानव कोन्ड्रोसाइट्स [J] बाट हटाउँछ। बायोइन्जिनियरिङ् र बायोटेक्नोलोजीमा फ्रंटियर्स, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576।
[४] झांग सी, क्सी वाई, चेन एच, एट अल। FOXO4-DRI ले उमेर-सम्बन्धित टेस्टोस्टेरोन स्राव अपर्याप्ततालाई वृद्ध मुसाहरूमा सेन्सेन्ट लेडिग कोशिकाहरूलाई लक्षित गरेर कम गर्दछ [J]। एजिङ (अल्बानी Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/एजिंग।102682।
[५] बार एम पी डीएनए क्षति बढ्दै गएको कोशिकाको भाग्य, २०१९ [सी]। https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
उत्पादन अनुसन्धान प्रयोगको लागि मात्र उपलब्ध छ:
