Per Cocer Peptides 
fa 1 mes
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
L'envelliment, com a procés natural inevitable en els organismes vius, ha estat durant molt de temps un punt focal de la investigació científica. A mesura que els organismes envelleixen, les cèl·lules entren gradualment en un estat senescent i l'acumulació d'aquestes cèl·lules senescents pot afectar negativament el funcionament normal dels teixits i òrgans, donant lloc a diverses malalties relacionades amb l'edat. FOX04 - DRI és beneficiós per netejar cèl·lules senescents.
Visió general de FOX04 - DRI
FOX04 - DRI és un pèptid sintètic, amb el nom complet fork head box O factor de transcripció 4 - D - Retro - Inverso. El seu descobriment prové d'una investigació en profunditat sobre els mecanismes reguladors de les cèl·lules senescents. Durant la senescència cel·lular, hi intervenen múltiples mecanismes moleculars i el factor de transcripció FOX04 juga un paper clau en aquest procés. FOX04 presenta patrons d'expressió específics i canvis funcionals a les cèl·lules senescents. En dilucidar el seu mecanisme d'acció, els científics van dissenyar i sintetitzar FOX04-DRI per dirigir-se específicament a les cèl·lules senescents, amb l'objectiu d'abordar problemes relacionats amb l'edat.
Figura 1 Il·lustració esquemàtica de l'eliminació de fibroblasts pulmonars senescents induïts pel fum de cigarreta mitjançant nanopartícules d'ADN carregades amb siRNA FOXO4.
Mecanisme de FOX04-DRI en la neteja de cèl·lules senescents
Interferència amb la interacció FOX04-p53: a les cèl·lules senescents, FOX04 interacciona amb la proteïna p53. La proteïna p53 té un paper central en les respostes a l'estrès cel·lular, la regulació del cicle cel·lular i l'apoptosi. En condicions normals, p53 promou l'apoptosi en cèl·lules danyades o senescents activant l'expressió d'una sèrie de gens relacionats amb l'apoptosi, mantenint així la salut de la població cel·lular. A les cèl·lules senescents, FOX04 s'uneix a p53, inhibint el seu transport al nucli cel·lular, impedint que p53 realitzi la seva funció pro-apoptòtica, donant lloc a la supervivència i l'acumulació de cèl·lules senescents. FOX04-DRI pot interferir específicament amb aquesta interacció entre FOX04 i p53, bloquejant la seva unió, permetent que p53 torni a entrar al nucli cel·lular, activa la via de senyalització de l'apoptosi i indueix l'apoptosi a les cèl·lules senescents, aconseguint així l'eliminació de les cèl·lules senescents.
Regulació de les vies de senyalització intracel·lular: a més d'interferir amb la interacció FOX04-p53, FOX04-DRI també pot influir en el destí de les cèl·lules senescents mitjançant la regulació d'altres vies de senyalització intracel·lular. La via de senyalització PI3K/AKT té un paper regulador clau en diversos aspectes del creixement, proliferació, supervivència i metabolisme cel·lular. Els estudis han demostrat que l'activitat de la via de senyalització PI3K/AKT s'altera sovint a les cèl·lules senescents, afectant les seves funcions normals. FOX04-DRI pot regular l'activitat de la via de senyalització PI3K/AKT, alterant l'equilibri de la transducció del senyal dins de les cèl·lules senescents, creant així un entorn intracel·lular desfavorable per a la seva supervivència i induint l'apoptosi. La regulació d'aquesta via de senyalització també pot influir en els estats metabòlics cel·lulars, impulsant encara més les cèl·lules senescents cap a l'apoptosi.
Influència en el fenotip secretori associat a la senescència (SASP): les cèl·lules senescents segreguen una sèrie de citocines, quimiocines i proteases, formant el fenotip secretori associat a la senescència (SASP). SASP no només afecta negativament les cèl·lules normals circumdants, alterant les seves funcions normals, sinó que també desencadena respostes inflamatòries cròniques, accelerant encara més el procés d'envelliment de teixits i òrgans. FOX04-DRI pot mitigar els efectes adversos de les cèl·lules senescents sobre el microambient circumdant inhibint l'expressió i la secreció de factors relacionats amb SASP a les cèl·lules senescents. En l'estudi, es va trobar que després de tractar cèl·lules senescents amb FOX04-DRI, els nivells d'expressió de factors relacionats amb SASP com IL-1α, IL-1β, factor de necrosi tumoral α (TNFα) i MMP2 en cèl·lules senescents es van reduir significativament. Això indica que FOX04-DRI pot regular eficaçment el SASP de les cèl·lules senescents, millorar el microambient cel·lular i promoure indirectament l'eliminació de cèl·lules senescents i la recuperació del microambient dels teixits.
El paper de FOX04-DRI en diferents teixits i malalties
Paper en el sistema reproductor: l'hipogonadisme masculí d'aparició tardana és una malaltia relacionada amb l'edat el mecanisme bàsic de la qual és la disfunció de les cèl·lules intersticials testiculars envellides. FOX04 s'expressa específicament a les cèl·lules intersticials testiculars humanes, i en la gent gran, la translocació nuclear de FOX04 s'associa amb una reducció de la síntesi de testosterona. Utilitzant cèl·lules intersticials testiculars TM3 envellides induïdes per peròxid d'hidrogen com a model in vitro, es va observar que FOX04 pot mantenir la viabilitat de les cèl·lules intersticials testiculars envellides i inhibir la seva apoptosi. FOX04-DRI indueix selectivament l'exportació nuclear de p53 i l'apoptosi de cèl·lules intersticials testiculars envellides interrompent la interacció FOX04-p53. En un model de ratolí d'envelliment natural, l'administració de FOX04-DRI va millorar el microambient testicular i va alleujar la deficiència de secreció de testosterona relacionada amb l'edat. Per tant, FOX04-DRI pot ser beneficiós per al tractament de l'hipogonadisme masculí d'aparició tardana.
Figura 2 Expressió de FOXO4 en testicles humans detectats per tinció immunofluorescent.
Paper en l'aparell respiratori
Fibrosi pulmonar: la fibrosi pulmonar (FP) és una malaltia pulmonar intersticial progressiva. La seva incidència i prevalença augmenten amb l'edat, i la senescència cel·lular es considera un dels factors clau en la seva patogènesi. En un model de ratolí PF induït per bleomicina (BLM), FOX04-DRI va demostrar efectes similars als del fàrmac aprovat pirfenidona. Redueix el nombre de cèl·lules senescents, regula l'expressió del fenotip secretor associat a la senescència (SASP) i alleuja els canvis morfològics induïts per BLM i la deposició de col·lagen al teixit pulmonar. A més, FOX04-DRI augmenta la proporció de cèl·lules epitelials alveolars tipus 2 (AEC2) i fibroblasts alhora que redueix el nombre de miofibroblasts. Els experiments in vitro van demostrar que, en comparació amb les línies cel·lulars de fibroblasts de pulmó humà i de ratolí, FOX04-DRI estava més inclinat a matar miofibroblasts induïts pel factor de creixement transformant-β (TGF-β) i, mitjançant la inhibició dels miofibroblasts, va conduir a la regulació a la baixa de les vies d'interacció del receptor de la matriu extracel·lular (ECM) en PF induïda per BLM.
Malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC): la patogènesi i la progressió de la MPOC estan estretament associades amb la senescència cel·lular. En els fibroblasts pulmonars senescents induïts pel fum de cigarreta, l'expressió de FOX04 està elevada. Per derrocar FOX04 en fibroblasts senescents, es van dissenyar i sintetitzar nanotubs d'ADN autoassemblants (siFOXO4-NT) carregats amb siRNA FOX04 d'una sola cadena. Els estudis han demostrat que siFOXO4-NT pot entrar en fibroblasts de pulmó humà (cèl·lules HFL-1) de manera dependent de la concentració i del temps, reduint així els nivells de FOX04 in vitro. siFOXO4-NT elimina selectivament les cèl·lules HFL-1 envellides reduint l'expressió elevada de BCLXL i la proporció BCL2/BAX a les cèl·lules HFL-1 envellides induïdes per l'extracte de fum de cigarreta (CSE).
Paper en el teixit del cartílag: la implantació de condròcits autòlegs (ACI) és un mètode per tractar el dany del cartílag articular i prevenir l'artrosi postraumàtica. Durant l'expansió in vitro dels condròcits, un pas necessari en l'ACI, es generen cèl·lules senescents, que afecten negativament la qualitat i la quantitat del cartílag recentment format. Els investigadors van plantejar la hipòtesi que el tractament FOX04-DRI podria eliminar les cèl·lules senescents dels condròcits expandits, millorant així el seu potencial per generar cartílags d'alta qualitat. Per simular el procés d'expansió in vitro en ACI, els condròcits aïllats de donants sans es van expandir fins al nivell de duplicació de població (PDL) 9, que representava els condròcits preparats per a la implantació, mentre que les cèl·lules de PDL3 servien com a control d'expansió mínim. Els resultats van mostrar que el tractament amb FOX04-DRI va eliminar més de la meitat de les cèl·lules a PDL9, però no va tenir cap efecte significatiu en el nombre de condròcits PDL3. El nivell de senescència dels condròcits PDL9 tractats amb FOX04-DRI es va reduir significativament. A partir dels resultats estàndard del cultiu de micro-cluster, el pretractament FOX04-DRI no va millorar el potencial condrogènic dels condròcits PDL9, però el teixit condroide derivat de cèl·lules PDL9 pretractades amb FOX04-DRI va mostrar una expressió més baixa de factors secretors associats a l'envelliment. FOX04-DRI va eliminar eficaçment les cèl·lules senescents dels condròcits PDL9.
Paper en la fibrosi pulmonar induïda per radiació (RIPF): RIPF és una complicació freqüent i greu després de la radioteràpia del tumor toràcic. Els ratolins C57BL/6 es van dividir aleatòriament en grups d'irradiació i irradiació + FOX04-DRI, i l'hemitòrax dret de cada grup va rebre una irradiació de raigs X de 17 Gy. El grup FOX04-DRI i la irradiació + els ratolins del grup FOX04-DRI se'ls va administrar FOX04-DRI mitjançant injecció intraperitoneal a les setmanes 16 i 20 després de la irradiació. Els resultats van mostrar que FOX04-DRI va reduir la deposició de col·lagen al teixit pulmonar de ratolins RIPF, va disminuir l'expressió de col1α1 i α-SMA i va reduir el nombre de cèl·lules positives de β-galactosidasa (β-gal) (un marcador de cèl·lules senescents) al teixit pulmonar. FOX04-DRI va poder inhibir l'expressió dels gens i proteïnes P21 i P16 ^ (Ink4a) al teixit pulmonar de ratolins RIPF, així com l'expressió dels gens SASP IL-1α, IL-1β, factor de necrosi tumoral α (TNFα) i MMP2. FOX04-DRI també redueix els nivells d'espècies reactives d'oxigen (ROS) al teixit pulmonar dels ratolins RIPF i promou l'activació de les proteïnes p-AKT i p-PI3K. Això suggereix que FOX04-DRI redueix l'estrès oxidatiu i inhibeix la senescència cel·lular activant la via de senyalització PI3K/AKT, revertint així RIPF.
La figura 3 FOXO4-DRI alleuja la diferenciació de miofibroblasts en ratolins PF induïts per BLM.
Conclusió
En resum, FOX04-DRI, com a fàrmac revolucionari capaç d'eliminar específicament les cèl·lules senescents, té un paper important en el tractament de malalties relacionades amb l'edat i la intervenció de l'envelliment.
Fonts
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Les nanopartícules d'ADN dirigides a FOXO4 eliminen selectivament els fibroblasts pulmonars senescents induïts pel fum de cigarreta [J]. Avanços a nanoescala, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. El pèptid FOXO4 s'adreça al miofibroblast millora la fibrosi pulmonar induïda per la bleomicina en ratolins mitjançant la via d'interacció ECM-receptor [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. El pèptid senolític FOXO4-DRI elimina selectivament les cèl·lules senescents dels condròcits humans expandits in vitro [J]. Fronteres en Bioenginyeria i Biotecnologia, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI alleuja la insuficiència de secreció de testosterona relacionada amb l'edat dirigint-se a cèl·lules de Leydig senescents en ratolins envellits [J]. Envelliment (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/envelliment.102682.
[5] Baar MP. DNA Damage Induced Cell Fates during Aging, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Producte disponible només per a ús en recerca:
