Por Cocer Peptides 
18 dias atrás
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Visão geral dos agonistas triplos
Nos últimos anos, com o aprofundamento da pesquisa sobre a patogênese das doenças metabólicas, o desenvolvimento de medicamentos agonistas multi-alvo direcionados a múltiplos receptores hormonais tornou-se um tema quente. GLP-3 é um novo agonista triplo do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e dos receptores de glucagon (GC).
(1) Base Fisiológica das Funções do Receptor Hormonal
Receptor GIP: GIP é um hormônio secretor de insulina intestinal secretado pelas células K no intestino delgado, liberado rapidamente após as refeições. Ao ligar-se ao receptor GIP, o GIP estimula a secreção de insulina, e este efeito estimulador é dependente da glicose, o que significa que à medida que os níveis de glicose no sangue aumentam, o GIP aumenta o seu efeito secretor de insulina, ajudando a manter os níveis estáveis de glicose no sangue. Além disso, o GIP participa da regulação do metabolismo lipídico, influenciando a diferenciação dos adipócitos e o acúmulo lipídico.
Fig. 1. O tratamento RETA ou SEMA reduz o peso corporal e melhora a glicemia em jejum.a São relatadas alterações percentuais no peso corporal em relação ao valor basal. b, o peso do tecido adiposo branco do epidídimo foi quantificado no ponto final. c A glicemia em jejum foi quantificada no início do estudo e ao longo do estudo nos momentos indicados até o ponto final. d Enxerto de tumor ou “coleta de tumor” é relatado.
Receptor GLP-1: O GLP-1 é secretado pelas células L intestinais e também tem um efeito insulinotrópico dependente de glicose, aumentando a síntese e liberação de insulina, inibindo a secreção de glucagon e reduzindo a produção hepática de glicose. O GLP-1 também retarda o esvaziamento gástrico, aumenta a saciedade e, assim, reduz a ingestão de alimentos. Tem efeitos protetores e proliferativos nas células beta pancreáticas, ajudando a manter a função pancreática.
3. Receptor de GC:
Após se ligar ao receptor GC, o glucagon atua principalmente no fígado, promovendo a glicogenólise e a gliconeogênese, elevando assim os níveis de glicose no sangue. No metabolismo lipídico, promove a lipólise, aumentando a liberação e oxidação de ácidos graxos para obter energia. Sob condições fisiológicas normais, a secreção de glucagon é inibida quando os níveis de glicose no sangue aumentam para manter o equilíbrio da glicose.
(2) Vantagens da Ação Agonista Tripla
Como agonista triplo, o GLP-3 pode ativar simultaneamente esses três receptores, exercendo efeitos sinérgicos. Ao ativar os receptores GIP e GLP-1, aumenta a secreção de insulina dependente da glicose, reduzindo de forma mais eficaz os níveis de glicose no sangue. O aumento da saciedade e o atraso no esvaziamento gástrico induzidos pela ativação do receptor GLP-1, juntamente com a lipólise promovida pela ativação do receptor GC, contribuem coletivamente para o controle do peso. Este mecanismo de ação multidirecionado proporciona uma regulação mais abrangente de vários processos fisiopatológicos associados a doenças metabólicas.
Mecanismo de ação do GLP-3 em doenças metabólicas
As doenças metabólicas são uma classe de condições causadas por perturbações nos processos metabólicos do corpo, incluindo condições comuns como metabolismo, obesidade e doença hepática gordurosa não alcoólica. O GLP-3 exerce os seus efeitos sobre estas doenças metabólicas através das suas propriedades únicas de agonistas triplos.
(1) Mecanismo de Ação no Diabetes
Regulação da Glicose: O GLP-3 ativa os receptores GIP e GLP-1, aumentando a secreção de insulina dependente de glicose. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam, estimula de forma mais eficaz as células beta pancreáticas a secretarem insulina, promovendo a captação e utilização da glicose, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue. Ao inibir a secreção de glucagon e reduzir a produção hepática de glicose, estabiliza ainda mais os níveis de glicose no sangue. Em ensaios clínicos envolvendo pacientes com metabolismo tipo 2, o tratamento com GLP-3 resultou em reduções significativas nos níveis de glicose no sangue em jejum e pós-prandial.
Proteção das células beta pancreáticas: A ativação do receptor GLP-1 não só promove a secreção de insulina, mas também tem um efeito protetor e proliferativo nas células beta pancreáticas. O GLP-3 pode conseguir isso ativando continuamente o receptor GLP-1, retardando a apoptose das células beta, aumentando seu número e função, melhorando assim a capacidade de secreção de insulina e mantendo níveis estáveis de glicose no sangue a longo prazo.
(2) Mecanismo de ação na obesidade
Regulação da ingestão energética: o GLP-3 ativa os receptores do GLP-1, retardando o esvaziamento gástrico, prolongando o tempo de retenção dos alimentos no estômago, aumentando a saciedade e reduzindo a ingestão alimentar. Pode atuar no sistema nervoso central para regular os neurotransmissores relacionados ao apetite, como inibir a liberação de orexina, reduzindo ainda mais o apetite e, assim, controlando a ingestão de energia.
Aumento do gasto energético: A ativação do receptor GC promove a lipólise, aumentando a liberação e oxidação de ácidos graxos para produção de energia. A oxidação dos ácidos graxos fornece energia ao corpo, reduz o armazenamento de gordura e auxilia na perda de peso. A ativação do receptor GIP também participa da regulação do metabolismo energético, aumentando o gasto energético.
Figura 2 O tratamento RETA reduz o peso corporal e a adiposidade, melhora a glicemia em jejum. a São relatadas alterações percentuais no peso corporal em relação à linha de base. b O tecido adiposo branco epididimal foi pesado no ponto final e normalizado para o peso corporal total. c A glicemia em jejum foi quantificada no início do estudo e ao longo do estudo nos momentos indicados até o ponto final.
(3) Mecanismo de ação na doença hepática gordurosa não alcoólica
Melhor metabolismo lipídico hepático: o GLP-3 ativa o receptor GC, promovendo a quebra e a β-oxidação da gordura no fígado, reduzindo assim o acúmulo de gordura no fígado. A ativação dos receptores GIP e GLP-1 pode regular a expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico no fígado, regulando positivamente a expressão de transportadores de ácidos graxos e oxidases de ácidos graxos, promovendo assim a captação e oxidação de ácidos graxos e melhorando ainda mais o metabolismo lipídico hepático.
Maior sensibilidade à insulina: Ao mesmo tempo que melhora a regulação da glicose e aumenta a secreção de insulina, o GLP-3 pode aumentar a sensibilidade hepática à insulina, ativando os receptores GLP-1. A sensibilidade aumentada à insulina aumenta a resposta do fígado à insulina, inibindo melhor a produção hepática de glicose, reduzindo a síntese de novo de ácidos graxos e, assim, aliviando a esteatose hepática.
Aplicações e efeitos do GLP-3 em doenças metabólicas
(1) Aplicações em Diabetes
Efeitos de controle glicêmico: GLP-3 demonstra efeitos significativos de controle glicêmico em pacientes com metabolismo tipo 2. Segundo os dados, os pacientes tratados com GLP-3 apresentaram uma redução significativa nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c). Num ensaio clínico randomizado envolvendo 353 pacientes com metabolismo tipo 2, os níveis de HbA1c no grupo de tratamento com GLP-3 diminuíram 1,64% em relação ao valor basal, enquanto não houve alteração significativa no grupo placebo.
Comparação com outras drogas: Em comparação com drogas antidiabéticas tradicionais, como a metformina ou os agonistas do receptor GLP-1, o GLP-3 demonstra efeitos superiores no controle da glicose no sangue.
(2) Aplicação na obesidade
Efeitos na perda de peso: o GLP-3 demonstra eficácia significativa no tratamento da obesidade. Em ensaios clínicos direcionados a pacientes adultos obesos, foi observada perda de peso significativa após 48 semanas de tratamento com diferentes doses de GLP-3. Num ensaio, os pacientes tratados com uma dose de 12 mg de GLP-3 experimentaram uma perda de peso média de 24,2% após 48 semanas, em comparação com apenas 2,1% no grupo placebo. Além disso, 83% dos participantes no grupo de altas doses alcançaram perda de peso de 15% ou mais, excedendo em muito a taxa de 2% no grupo placebo.
Efeitos a longo prazo: O GLP-3 mantém bem os efeitos da perda de peso durante todo o período de tratamento. Isto sugere que o uso a longo prazo pode ajudar a manter o peso estável e prevenir a recuperação do peso, o que é benéfico para o tratamento da obesidade a longo prazo.
(3) Aplicação na doença hepática gordurosa não alcoólica
Redução da gordura hepática: Em pacientes com doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica e teor de gordura hepática ≥10%, o tratamento com GLP-3 resultou em uma redução significativa no teor de gordura hepática. Num ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, às 24 semanas, o conteúdo de gordura hepática diminuiu 81,4% e 82,4% em relação ao valor basal nos grupos de dose de 8 mg e 12 mg, respectivamente, enquanto o grupo placebo aumentou apenas 0,3%.
Vantagens e Potencial do Triplo Agonista
O GLP-3 regula de forma abrangente múltiplas vias fisiopatológicas de doenças metabólicas, ativando simultaneamente os receptores GIP, GLP-1 e GC. Desde o controle da glicemia, controle de peso, até a melhoria do metabolismo lipídico hepático, este mecanismo de ação multidirecionado oferece, teoricamente, uma correção mais abrangente de distúrbios metabólicos em comparação com medicamentos de alvo único, demonstrando potencial para abordar a complexa etiologia das doenças metabólicas. Os dados de ensaios clínicos existentes mostram que o GLP-3 alcançou efeitos significativos no tratamento de doenças metabólicas, como metabolismo, obesidade e doença hepática gordurosa não alcoólica.
Conclusão
Como um novo agonista triplo, o GLP-3 é promissor para o tratamento de doenças metabólicas.
Fontes
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Farmacoterapias Poli-Agonistas para Doenças Metabólicas: Esperanças e Novos Desafios[J]. Medicamentos, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Uma revisão de um medicamento experimental GLP-3, um novo agente agonista triplo para o tratamento da obesidade[J]. Jornal Europeu de Farmacologia Clínica, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milão MD, et al. 7792 Eficácia do GLP-3 para redução de peso e seus efeitos cardiometabólicos entre adultos: uma revisão sistemática e meta-análise[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Suplemento_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonista do receptor triplo de hormônio GLP-3 para obesidade - um ensaio de fase 2 [J]. New England Journal of Medicine, 2023.389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. O GLP-3 (LY3437943), um agonista do receptor de GLP-1, GIP e glucagon, é um passo à frente no tratamento do metabolismo e da obesidade?[J]. Opinião de especialistas sobre medicamentos em investigação, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
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