Аўтар Cocer Peptides 
18 дзён таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі зацверджаны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, захворванняў або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Агляд патройных агоністом
У апошнія гады з паглыбленнем даследаванняў патагенезу метабалічных захворванняў распрацоўка мультымэтавых агоністом прэпаратаў, накіраваных на некалькі гарманальных рэцэптараў, стала актуальнай тэмай. GLP-3 з'яўляецца новым патройным агоністом глюкозозависимого инсулинотропного поліпептыда (GIP), глюкагоноподобного пептыда-1 (GLP-1) і рэцэптараў глюкагону (GC).
(1) Фізіялагічныя асновы функцый гарманальных рэцэптараў
Рэцэптар GIP: GIP - гэта кішачны гармон, які вылучае інсулін, які вылучаецца К-клеткамі ў тонкім кішачніку і хутка вылучаецца пасля ежы. Пасля звязвання з рэцэптарам GIP GIP стымулюе сакрэцыю інсуліну, і гэты стымулюючы эфект залежыць ад глюкозы, што азначае, што па меры павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві GIP узмацняе свой эфект сакрэтавання інсуліну, дапамагаючы падтрымліваць стабільны ўзровень глюкозы ў крыві. Акрамя таго, GIP ўдзельнічае ў рэгуляцыі ліпіднага абмену, уплываючы на дыферэнцыявання адыпацытаў і назапашванне ліпідаў.
Мал. 1. Лячэнне RETA або SEMA зніжае масу цела і паляпшае ўзровень глюкозы ў крыві нашча. Паведамляецца аб працэнтных зменах масы цела ад зыходнага ўзроўню. b, Маса белай тлушчавай тканіны прыдатка яечка была вызначана колькасна ў канчатковай кропцы. c Узровень глюкозы ў крыві нашча колькасна вызначаўся ў пачатку і на працягу ўсяго даследавання ў паказаныя моманты часу да канчатковай кропкі. d Паведамляецца аб прыжыўленні пухліны або «забіранні пухліны».
Рэцэптар GLP-1: GLP-1 сакрэтуюць L-клеткамі кішачніка, а таксама аказвае глюкозозависимый инсулинотропный эфект, узмацняючы сінтэз і вызваленне інсуліну, інгібіруючы сакрэцыю глюкагона і зніжаючы выпрацоўку глюкозы ў печані. GLP-1 таксама затрымлівае апаражненне страўніка, павышае пачуццё сытасці і, такім чынам, памяншае спажыванне ежы. Ён аказвае ахоўнае і пролиферативное дзеянне на бэта-клеткі падстраўнікавай залозы, дапамагаючы падтрымліваць функцыю падстраўнікавай залозы.
3. Рэцэптар GC:
Пасля звязвання з рэцэптарам GC глюкагон галоўным чынам дзейнічае на печань, стымулюючы гликогенолиз і глюконеогенез, тым самым павышаючы ўзровень глюкозы ў крыві. У метабалізме ліпідаў ён спрыяе ліполізу, павялічваючы вызваленне і акісленне тоўстых кіслот для атрымання энергіі. У нармальных фізіялагічных умовах сэкрэцыя глюкагона тармозіцца, калі ўзровень глюкозы ў крыві павышаецца для падтрымання балансу глюкозы.
(2) Перавагі патройнага дзеяння агоністом
Як патройны агоністом, GLP-3 можа адначасова актываваць гэтыя тры рэцэптары, аказваючы сінэргічны эфект. Актывуючы рэцэптары GIP і GLP-1, ён узмацняе глюкозозависимую сакрэцыю інсуліну, больш эфектыўна зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. Павышанае пачуццё сытасці і запаволенае апаражненне страўніка, выкліканае актывацыяй рэцэптара GLP-1, разам з ліполізам, які спрыяе актывацыя рэцэптара GC, у сукупнасці спрыяюць кіраванню вагой. Такі шматмэтавы механізм дзеяння забяспечвае больш комплексную рэгуляцыю розных патофизиологических працэсаў, звязаных з метабалічнымі захворваннямі.
Механізм дзеяння GLP-3 пры метабалічных захворваннях
Захворванні абмену рэчываў - гэта клас захворванняў, выкліканых парушэннямі метабалічных працэсаў у арганізме, уключаючы такія агульныя захворванні, як абмен рэчываў, атлусценне і неалкогольная тлушчавая хвароба печані. GLP-3 аказвае сваё ўздзеянне на гэтыя метабалічныя захворванні дзякуючы сваім унікальным патройным агоністом.
(1) Механізм дзеяння пры дыябеце
Рэгуляцыя глюкозы: GLP-3 актывуе рэцэптары GIP і GLP-1, узмацняючы глюкозозависимую сакрэцыю інсуліну. Калі ўзровень глюкозы ў крыві павышаецца, гэта больш эфектыўна стымулюе бэта-клеткі падстраўнікавай залозы выдзяляць інсулін, спрыяючы паглынанню і выкарыстанню глюкозы, тым самым зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. Інгібіруючы сакрэцыю глюкагона і зніжаючы выпрацоўку глюкозы ў печані, ён дадаткова стабілізуе ўзровень глюкозы ў крыві. У клінічных выпрабаваннях з удзелам пацыентаў з тыпам метабалізму 2 лячэнне GLP-3 прывяло да значнага зніжэння ўзроўню глюкозы ў крыві як нашча, так і пасля ежы.
Абарона бэта-клетак падстраўнікавай залозы: Актывацыя рэцэптара GLP-1 не толькі спрыяе сакрэцыі інсуліну, але таксама аказвае ахоўны і пролиферативный эфект на бэта-клеткі падстраўнікавай залозы. GLP-3 можа дасягнуць гэтага шляхам бесперапыннай актывацыі рэцэптара GLP-1, запаволення апоптозу бэта-клетак, павелічэння іх колькасці і функцыі, тым самым паляпшаючы здольнасць сакрэцыі інсуліну і падтрымліваючы стабільны ўзровень глюкозы ў крыві ў доўгатэрміновай перспектыве.
(2) Механізм дзеяння пры атлусценні
Рэгуляванне спажывання энергіі: GLP-3 актывуе рэцэптары GLP-1, затрымліваючы апаражненне страўніка, падаўжаючы час утрымання ежы ў страўніку, павялічваючы пачуццё сытасці і памяншаючы спажыванне ежы. Ён можа ўздзейнічаць на цэнтральную нервовую сістэму, каб рэгуляваць звязаныя з апетытам нейрамедыятары, напрыклад, інгібіраваць выкід арэксіну, далейшае зніжэнне апетыту і, такім чынам, кантроль спажывання энергіі.
Павелічэнне выдаткаў энергіі: Актывацыя рэцэптара GC спрыяе ліполізу, павялічваючы вызваленне і акісленне тоўстых кіслот для вытворчасці энергіі. Акісленне тоўстых кіслот забяспечвае арганізм энергіяй, памяншае назапашванне тлушчу і спрыяе пахуданню. Актывацыя GIP-рэцэптара таксама ўдзельнічае ў рэгуляцыі энергетычнага абмену, павялічваючы энергетычныя выдаткі.
Малюнак 2 Лячэнне RETA зніжае масу цела і атлусценне, паляпшае ўзровень глюкозы ў крыві нашча. Паведамляецца аб працэнтных зменах масы цела ад зыходнага ўзроўню. b Белая тлушчавая тканіна прыдатка яечка была ўзважана ў канчатковай кропцы і нармалізавана да агульнай масы цела. c Узровень глюкозы ў крыві нашча колькасна вызначаўся ў пачатку і на працягу ўсяго даследавання ў паказаныя моманты часу да канчатковай кропкі.
(3) Механізм дзеяння пры неалкогольной тлушчавай хваробы печані
Палепшаны метабалізм ліпідаў у печані: GLP-3 актывуе рэцэптар GC, спрыяючы расшчапленню і β-акісленню тлушчу ў печані, тым самым памяншаючы назапашванне тлушчу ў печані. Актывацыя рэцэптараў GIP і GLP-1 можа рэгуляваць экспрэсію генаў, звязаных з метабалізмам ліпідаў у печані, узмацняючы экспрэсію транспарцёраў тоўстых кіслот і аксідаз тоўстых кіслот, тым самым спрыяючы паглынанню і акісленню тоўстых кіслот і далейшаму паляпшэнню метабалізму ліпідаў у печані.
Палепшаная адчувальнасць да інсуліну: паляпшаючы рэгуляцыю глюкозы і павялічваючы сакрэцыю інсуліну, GLP-3 можа павысіць адчувальнасць печані да інсуліну шляхам актывацыі рэцэптараў GLP-1. Падвышаная адчувальнасць да інсуліну ўзмацняе рэакцыю печані на інсулін, лепш інгібіруючы выпрацоўку глюкозы ў печані, зніжаючы сінтэз тоўстых кіслот de novo і, такім чынам, палягчаючы стеатоз печані.
Прымяненне і эфекты GLP-3 пры метабалічных захворваннях
(1) Прымяненне пры дыябеце
Эфекты кантролю глікеміі: GLP-3 дэманструе значныя эфекты кантролю глікеміі ў пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу. Па дадзеных, пацыенты, якія атрымлівалі GLP-3, дэманстравалі значнае зніжэнне ўзроўню гемаглабіну A1c (HbA1c). У рандомізірованное кантраляваным даследаванні з удзелам 353 пацыентаў з тыпам метабалізму 2 ўзровень HbA1c у групе лячэння GLP-3 знізіўся на 1,64% ад зыходнага ўзроўню, у той час як істотных змен у групе плацебо не было.
Параўнанне з іншымі прэпаратамі: у параўнанні з традыцыйнымі антыдыябетычнымі прэпаратамі, такімі як метфармін або агоністом рэцэптараў GLP-1, GLP-3 дэманструе лепшы эфект кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві.
(2) Прымяненне пры атлусценні
Эфекты страты вагі: GLP-3 дэманструе значную эфектыўнасць пры лячэнні атлусцення. У клінічных выпрабаваннях, накіраваных на дарослых пацыентаў з атлусценнем, значная страта вагі назіралася пасля 48 тыдняў лячэння рознымі дозамі GLP-3. У адным з выпрабаванняў пацыенты, якія атрымлівалі 12 мг дозы GLP-3, адчулі сярэднюю страту вагі на 24,2% пасля 48 тыдняў у параўнанні з толькі 2,1% у групе плацебо. Акрамя таго, 83% удзельнікаў групы з высокімі дозамі дасягнулі страты вагі на 15% і больш, што значна перавышае 2% у групе плацебо.
Доўгатэрміновыя эфекты: GLP-3 добра падтрымлівае эфект страты вагі на працягу ўсяго перыяду лячэння. Гэта сведчыць аб тым, што доўгатэрміновае выкарыстанне можа дапамагчы падтрымліваць стабільную вагу і прадухіліць аднаўленне вагі, што з'яўляецца карысным для доўгатэрміновага лячэння атлусцення.
(3) Прымяненне пры безалкагольнай тлушчавай хваробы печані
Памяншэнне тлушчу ў печані: у пацыентаў з метабалічнымі дысфункцыямі, звязанымі з тлушчавай хваробай печані і ўтрыманнем тлушчу ў печані ≥10%, лячэнне GLP-3 прывяло да значнага зніжэння ўтрымання тлушчу ў печані. У рандомізірованное падвойным сляпым плацебо-кантраляваным даследаванні праз 24 тыдні ўтрыманне тлушчу ў печані знізілася на 81,4% і 82,4% ад зыходнага ўзроўню ў групах доз 8 мг і 12 мг адпаведна, у той час як у групе плацебо павялічылася толькі на 0,3%.
Перавагі і патэнцыял трайнога агоніста
GLP-3 комплексна рэгулюе некалькі патафізіялагічных шляхоў метабалічных захворванняў, адначасова актывуючы рэцэптары GIP, GLP-1 і GC. Ад кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві, рэгулявання вагі да паляпшэння метабалізму ліпідаў у печані, гэты шматмэтавы механізм дзеяння тэарэтычна прапануе больш поўную карэкцыю метабалічных парушэнняў у параўнанні з аднамэтавымі прэпаратамі, дэманструючы патэнцыял ліквідацыі складанай этыялогіі метабалічных захворванняў. Існуючыя дадзеныя клінічных выпрабаванняў паказваюць, што GLP-3 дасягнуў значнага эфекту ў лячэнні метабалічных захворванняў, такіх як абмен рэчываў, атлусценне і неалкогольная тлушчавая хвароба печані.
Заключэнне
Як новы патройны агоністом, GLP-3 перспектыўны для лячэння метабалічных захворванняў.
Крыніцы
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Фармакатэрапія поліагоністом метабалічных захворванняў: надзеі і новыя выклікі [J]. Наркотыкі, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Агляд доследнага прэпарата GLP-3, новага патройнага агоніста для лячэння атлусцення [J]. Еўрапейскі часопіс клінічнай фармакалогіі, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD і інш. 7792 Эфектыўнасць GLP-3 для зніжэння вагі і яго кардыяметабалічных эфектаў сярод дарослых: сістэматычны агляд і мета-аналіз [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8 (Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP і інш. Агоніст патройных гарманальных рэцэптараў GLP-3 для лячэння атлусцення - фаза 2 выпрабаванняў [J]. Медыцынскі часопіс Новай Англіі, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S. A. Ці з'яўляецца GLP-3 (LY3437943), агоністом GLP-1, GIP і рэцэптараў глюкагону крокам наперад у лячэнні метабалізму і атлусцення? [J]. Экспертнае меркаванне аб даследуемых леках, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
