โดย Cocer Peptides 
18 วันที่ผ่านมา
บทความและข้อมูลผลิตภัณฑ์ทั้งหมดที่มีให้บนเว็บไซต์นี้มีไว้เพื่อการเผยแพร่ข้อมูลและวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น
ผลิตภัณฑ์ที่นำเสนอบนเว็บไซต์นี้มีจุดประสงค์เพื่อการวิจัยในหลอดทดลองเท่านั้น การวิจัยนอกร่างกาย (ละติน: *ในแก้ว* หมายถึงเครื่องแก้ว) ดำเนินการนอกร่างกายมนุษย์ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ไม่ใช่เภสัชภัณฑ์ ไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และจะต้องไม่ใช้เพื่อป้องกัน บำบัด หรือรักษาโรคประจำตัว โรค หรือการเจ็บป่วยใดๆ กฎหมายห้ามโดยเด็ดขาดในการแนะนำผลิตภัณฑ์เหล่านี้เข้าสู่ร่างกายมนุษย์หรือสัตว์ในรูปแบบใด ๆ
ภาพรวมของ Triple Agonists
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การวิจัยเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรคของระบบเมตาบอลิซึม การพัฒนายาตัวเอกหลายเป้าหมายที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับฮอร์โมนหลายตัวกลายเป็นประเด็นร้อน GLP-3 เป็นตัวเอกสามตัวใหม่ของอินซูลินโนโทรปิกโพลีเปปไทด์ (GIP) ที่ขึ้นกับกลูโคส, เปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 (GLP-1) และตัวรับกลูคากอน (GC)
(1) พื้นฐานทางสรีรวิทยาของการทำงานของตัวรับฮอร์โมน
ตัวรับ GIP: GIP เป็นฮอร์โมนที่สร้างอินซูลินในลำไส้ซึ่งหลั่งโดยเซลล์ K ในลำไส้เล็ก ซึ่งปล่อยออกมาอย่างรวดเร็วหลังมื้ออาหาร เมื่อจับกับตัวรับ GIP แล้ว GIP จะกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน และผลการกระตุ้นนี้จะขึ้นกับกลูโคส ซึ่งหมายความว่าเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้น GIP จะเพิ่มผลในการหลั่งอินซูลิน ซึ่งช่วยรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้คงที่ นอกจากนี้ GIP ยังมีส่วนร่วมในการควบคุมการเผาผลาญไขมัน ซึ่งส่งผลต่อการสร้างความแตกต่างของเซลล์ไขมันและการสะสมไขมัน
รูปที่ 1. การรักษา RETA หรือ SEMA ช่วยลดน้ำหนักตัวและปรับปรุงระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร มีรายงานเปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักตัวจากการตรวจวัดพื้นฐาน b น้ำหนักเนื้อเยื่อไขมันสีขาวใน Epididymal ถูกวัดปริมาณที่จุดสิ้นสุด c ตรวจวัดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารที่การตรวจวัดพื้นฐานและตลอดการศึกษา ณ จุดเวลาที่ระบุจนถึงจุดสิ้นสุด d มีการรายงานการปลูกถ่ายเนื้องอกหรือ 'การเอาเนื้องอก'
ตัวรับ GLP-1: GLP-1 ถูกหลั่งโดยเซลล์ L ในลำไส้และยังมีฤทธิ์อินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส ช่วยเพิ่มการสังเคราะห์และปล่อยอินซูลิน ยับยั้งการหลั่งกลูคากอน และลดการผลิตกลูโคสในตับ GLP-1 ยังชะลอการเทอาหารออกจากกระเพาะอาหาร เพิ่มความอิ่ม และลดการบริโภคอาหาร มีฤทธิ์ในการป้องกันและการแพร่กระจายของเบตาเซลล์ในตับอ่อน ซึ่งช่วยรักษาการทำงานของตับอ่อน
3. ตัวรับ GC:
หลังจากจับกับตัวรับ GC แล้ว กลูคากอนจะออกฤทธิ์ต่อตับเป็นหลักโดยการส่งเสริมไกลโคจีโนไลซิสและการสร้างกลูโคโนเจเนซิส ซึ่งส่งผลให้ระดับน้ำตาลในเลือดสูงขึ้น ในการเผาผลาญไขมัน จะส่งเสริมการสลายไขมัน เพิ่มการปลดปล่อยและออกซิเดชันของกรดไขมันให้เป็นพลังงาน ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาปกติ การหลั่งกลูคากอนจะถูกยับยั้งเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้นเพื่อรักษาสมดุลของกลูโคส
(2) ข้อดีของ Triple Agonist Action
ในฐานะตัวเอกสามตัว GLP-3 สามารถกระตุ้นตัวรับทั้งสามนี้พร้อมกันได้ โดยออกฤทธิ์เสริมฤทธิ์กัน โดยการเปิดใช้งานตัวรับ GIP และ GLP-1 จะช่วยเพิ่มการหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส และลดระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น ความเต็มอิ่มที่เพิ่มขึ้นและการขับถ่ายในกระเพาะอาหารล่าช้าซึ่งเกิดจากการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ GLP-1 ร่วมกับการสลายไขมันที่ได้รับการส่งเสริมโดยการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ GC ร่วมกันมีส่วนช่วยในการจัดการน้ำหนัก กลไกการออกฤทธิ์แบบหลายเป้าหมายนี้ให้การควบคุมกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับโรคเมตาบอลิซึมที่ครอบคลุมมากขึ้น
กลไกการออกฤทธิ์ของ GLP-3 ในโรคเมตาบอลิซึม
โรคเมตาบอลิซึมเป็นกลุ่มของอาการที่เกิดจากการหยุดชะงักของกระบวนการเมตาบอลิซึมภายในร่างกาย รวมถึงสภาวะทั่วไป เช่น เมแทบอลิซึม โรคอ้วน และโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ GLP-3 ออกฤทธิ์ต่อโรคเมตาบอลิซึมเหล่านี้ผ่านคุณสมบัติตัวเอกสามตัวที่เป็นเอกลักษณ์
(1) กลไกการออกฤทธิ์ในผู้ป่วยเบาหวาน
การควบคุมกลูโคส: GLP-3 เปิดใช้งานตัวรับ GIP และ GLP-1 ช่วยเพิ่มการหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส เมื่อระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้น มันจะกระตุ้นเซลล์เบต้าตับอ่อนให้หลั่งอินซูลินได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น ส่งเสริมการดูดซึมและการใช้กลูโคส ซึ่งช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด โดยการยับยั้งการหลั่งกลูคากอนและลดปริมาณกลูโคสในตับ จะทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดคงที่ยิ่งขึ้น ในการทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยที่มีเมแทบอลิซึมประเภท 2 การรักษาด้วย GLP-3 ส่งผลให้ระดับน้ำตาลในเลือดทั้งหลังอดอาหารและภายหลังตอนกลางวันลดลงอย่างมีนัยสำคัญ
การป้องกันเบต้าเซลล์ในตับอ่อน: การเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 ไม่เพียงแต่ส่งเสริมการหลั่งอินซูลินเท่านั้น แต่ยังมีผลในการป้องกันและการแพร่กระจายของเบต้าเซลล์ในตับอ่อนอีกด้วย GLP-3 อาจบรรลุเป้าหมายนี้ได้โดยการเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 อย่างต่อเนื่อง ซึ่งจะชะลอการตายของเซลล์เบต้า เพิ่มจำนวนและการทำงานของเซลล์ จึงช่วยเพิ่มความสามารถในการหลั่งอินซูลิน และรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้คงที่ในระยะยาว
(2) กลไกการออกฤทธิ์ของโรคอ้วน
การควบคุมการบริโภคพลังงาน: GLP-3 กระตุ้นการทำงานของตัวรับ GLP-1 ชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร ยืดเวลาการกักเก็บอาหารในกระเพาะอาหาร เพิ่มความอิ่ม และลดการบริโภคอาหาร สามารถออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางเพื่อควบคุมสารสื่อประสาทที่เกี่ยวข้องกับความอยากอาหาร เช่น ยับยั้งการปล่อยโอเรซิน ลดความอยากอาหาร และด้วยเหตุนี้จึงควบคุมการบริโภคพลังงาน
ค่าใช้จ่ายด้านพลังงานที่เพิ่มขึ้น: การเปิดใช้งานตัวรับ GC ส่งเสริมการสลายไขมัน เพิ่มการปลดปล่อยและออกซิเดชันของกรดไขมันเพื่อการผลิตพลังงาน การออกซิเดชันของกรดไขมันให้พลังงานแก่ร่างกาย ลดการสะสมไขมัน และช่วยในการลดน้ำหนัก การเปิดใช้งานตัวรับ GIP ยังมีส่วนร่วมในการควบคุมการเผาผลาญพลังงาน ทำให้มีค่าใช้จ่ายด้านพลังงานเพิ่มขึ้น
รูปที่ 2 การรักษา RETA ช่วยลดน้ำหนักตัวและความอ้วน ช่วยเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร มีการรายงานเปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักตัวจากการตรวจวัดพื้นฐาน b ชั่งน้ำหนักเนื้อเยื่อไขมันสีขาวใน Epididymal ที่จุดสิ้นสุดและปรับให้เป็นมาตรฐานตามน้ำหนักตัวทั้งหมด c ตรวจวัดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารที่การตรวจวัดพื้นฐานและตลอดการศึกษา ณ จุดเวลาที่ระบุจนถึงจุดสิ้นสุด
(3) กลไกการออกฤทธิ์ของโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์
ปรับปรุงการเผาผลาญไขมันในตับ: GLP-3 กระตุ้นการทำงานของตัวรับ GC ซึ่งส่งเสริมการสลายและการออกซิเดชันของเบต้าในตับ ซึ่งช่วยลดการสะสมไขมันในตับ การเปิดใช้งานตัวรับ GIP และ GLP-1 อาจควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันในตับ ควบคุมการแสดงออกของตัวขนส่งกรดไขมันและออกซิเดสของกรดไขมัน ดังนั้นจึงส่งเสริมการดูดซึมกรดไขมันและออกซิเดชัน และปรับปรุงการเผาผลาญไขมันในตับให้ดียิ่งขึ้น
ความไวของอินซูลินที่เพิ่มขึ้น: ในขณะที่ปรับปรุงการควบคุมกลูโคสและเพิ่มการหลั่งอินซูลิน GLP-3 สามารถเพิ่มความไวของอินซูลินในตับได้โดยการเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 ความไวของอินซูลินที่เพิ่มขึ้นช่วยเพิ่มการตอบสนองของตับต่ออินซูลิน ยับยั้งการผลิตกลูโคสในตับได้ดีขึ้น ลดการสังเคราะห์กรดไขมันเดอโนโว และด้วยเหตุนี้จึงบรรเทาอาการภาวะไขมันพอกตับ
การประยุกต์และผลของ GLP-3 ต่อโรคทางเมตาบอลิซึม
(1) การใช้งานในผู้ป่วยโรคเบาหวาน
ผลการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด: GLP-3 แสดงให้เห็นถึงผลการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่มีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่มีกระบวนการเผาผลาญประเภท 2 ตามข้อมูล ผู้ป่วยที่รักษาด้วย GLP-3 มีระดับฮีโมโกลบิน A1c (HbA1c) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมซึ่งเกี่ยวข้องกับผู้ป่วย 353 รายที่มีเมแทบอลิซึมประเภท 2 ระดับ HbA1c ในกลุ่มที่ได้รับยา GLP-3 ลดลง 1.64% จากการตรวจวัดพื้นฐาน ขณะที่กลุ่มยาหลอกไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ
การเปรียบเทียบกับยาอื่นๆ: เมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านเบาหวานแบบดั้งเดิม เช่น เมตฟอร์มินหรือตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 GLP-3 แสดงให้เห็นถึงผลการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่เหนือกว่า
(2) การประยุกต์ใช้กับโรคอ้วน
ผลการลดน้ำหนัก: GLP-3 แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่สำคัญในการรักษาโรคอ้วน ในการทดลองทางคลินิกที่มีเป้าหมายไปที่ผู้ป่วยโรคอ้วนในผู้ใหญ่ พบว่าน้ำหนักลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษาด้วย GLP-3 ในขนาดที่แตกต่างกันเป็นเวลา 48 สัปดาห์ ในการทดลองหนึ่ง ผู้ป่วยที่ได้รับ GLP-3 ขนาด 12 มก. พบว่าน้ำหนักลดลงโดยเฉลี่ย 24.2% หลังจาก 48 สัปดาห์ เทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอกเพียง 2.1% นอกจากนี้ 83% ของผู้เข้าร่วมในกลุ่มที่ได้รับยาในปริมาณสูงสามารถลดน้ำหนักได้ 15% หรือมากกว่านั้น ซึ่งเกินอัตรา 2% ในกลุ่มยาหลอกอย่างมาก
ผลกระทบระยะยาว: GLP-3 รักษาผลการลดน้ำหนักได้ดีตลอดระยะเวลาการรักษา สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการใช้ในระยะยาวอาจช่วยรักษาน้ำหนักให้คงที่และป้องกันไม่ให้น้ำหนักกลับมาอีก ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อการจัดการโรคอ้วนในระยะยาว
(3) การประยุกต์ใช้ในโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์
การลดไขมันในตับ: ในผู้ป่วยโรคไขมันพอกตับที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมและมีปริมาณไขมันในตับ ≥10% การรักษาด้วย GLP-3 ส่งผลให้ปริมาณไขมันในตับลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในการทดลองแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้านด้วยยาหลอก ที่ 24 สัปดาห์ ปริมาณไขมันในตับลดลง 81.4% และ 82.4% จากค่าพื้นฐานในกลุ่มขนาด 8 มก. และ 12 มก. ตามลำดับ ในขณะที่กลุ่มยาหลอกเพิ่มขึ้นเพียง 0.3%
ข้อดีและศักยภาพของ Triple Agonist
GLP-3 ควบคุมวิถีทางพยาธิสรีรวิทยาของโรคเมตาบอลิซึมหลายอย่างอย่างครอบคลุมโดยการเปิดใช้งานตัวรับ GIP, GLP-1 และ GC ไปพร้อมๆ กัน ตั้งแต่การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด การจัดการน้ำหนัก ไปจนถึงการปรับปรุงการเผาผลาญไขมันในตับ กลไกการออกฤทธิ์หลายเป้าหมายในทางทฤษฎีนี้ นำเสนอการแก้ไขความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมที่ครอบคลุมมากขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับยาเป้าหมายเดียว ซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการจัดการกับสาเหตุที่ซับซ้อนของโรคเมตาบอลิซึม ข้อมูลการทดลองทางคลินิกที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่า GLP-3 บรรลุผลสำคัญในการรักษาโรคทางเมตาบอลิซึม เช่น เมแทบอลิซึม โรคอ้วน และโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์
บทสรุป
ในฐานะตัวเอกสามตัวนวนิยาย GLP-3 ถือเป็นคำมั่นสัญญาในการรักษาโรคทางเมตาบอลิซึม
แหล่งที่มา
(1) Allard C, Cota D, Quarta C. เภสัชบำบัดโพลีอะโกนิสต์สำหรับโรคเมตาบอลิ: ความหวังและความท้าทายใหม่ [J] ยา 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
(2) Kaur M, Misra S. การทบทวนยาที่ใช้ในการวิจัย GLP-3 ซึ่งเป็นสารตัวเอกสามตัวใหม่สำหรับการรักษาโรคอ้วน[J] วารสารเภสัชวิทยาคลินิกแห่งยุโรป, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
(3) Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, และคณะ 7792 ประสิทธิภาพของ GLP-3 สำหรับการลดน้ำหนักและผลต่อหัวใจและเมตาบอลิซึมในผู้ใหญ่: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาดาต้า [J] วารสารสมาคมต่อมไร้ท่อ, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
(4) Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP และคณะ Triple-Hormone-Receptor Agonist GLP-3 สำหรับโรคอ้วน - การทดลองระยะที่ 2 [J] วารสารการแพทย์นิวอิงแลนด์, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. GLP-3 (LY3437943), GLP-1, GIP และตัวรับกลูคากอนก้าวไปข้างหน้าในการรักษาการเผาผลาญและโรคอ้วนหรือไม่ [J] ความคิดเห็นของผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับยาที่ใช้ในการวิจัย 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560
สินค้าสำหรับใช้ในการวิจัยเท่านั้น:
