Da Cocer Peptides 
18 ghjorni fà
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Panoramica di Triple Agonists
Nta l'ultimi anni, cù l'approfondimentu di a ricerca in a patogenesi di e malatie metaboliche, u sviluppu di droghe agonisti multi-target chì miranu à i receptori di l'hormone hè diventatu un tema caldu. GLP-3 hè un novu triple agonista di u polipeptide insulinotropicu dipendente di glucose (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) è i receptori di glucagon (GC).
(1) Basi fisiologica di Funzioni Receptor Hormone
Receptor GIP: GIP hè una hormona secreta di insuline intestinali secreta da e cellule K in l'intestinu chjucu, liberata rapidamente dopu à manghjà. À u ligame à u receptore GIP, GIP stimula a secrezione di insuline, è questu effettu stimulatore hè dipendente di u glucose, chì significa chì quandu i livelli di glucose in sangue aumentanu, GIP rinfurzà u so effettu di secrezione di insuline, aiutendu à mantene i livelli stabili di glucose in sangue. Inoltre, GIP participa à a regulazione di u metabolismu di lipidi, influenzendu a differenziazione di l'adipocyte è l'accumulazione di lipidi.
Fig. 1. U trattamentu RETA o SEMA reduce u pesu di u corpu è migliurà u glucose di u sangue di u digiunu. b, U pesu di u tessulu adiposu biancu epididimale hè statu quantificatu à u puntu finale. c La glycémie à jeun a été quantifiée à la ligne de base et tout au long de l'étude aux points de temps indiqués jusqu'au point final. d L'engraftment di tumore o 'tumor take' hè signalatu.
Receptor GLP-1: GLP-1 hè secretatu da e cellule L intestinali è hà ancu un effettu insulinotropicu dipendente di glucose, rinfurzendu a sintesi è a liberazione di l'insuline, inibendu a secrezione di glucagon, è riducendu a pruduzzioni di glucose hepatic. GLP-1 ritarda ancu u svuotamentu gastricu, aumenta a sazietà, è cusì riduce l'ingesta alimentaria. Hà effetti protettivi è proliferativi nantu à e cellule beta pancreatiche, aiutendu à mantene a funzione pancreatica.
3. Receptor GC:
Après s'être lié au récepteur GC, le glucagon agit principalement sur le foie en favorisant la glycogénolyse et la gluconéogénèse, augmentant ainsi les niveaux de glucose sanguin. In u metabolismu di lipidi, prumove a lipolisi, aumentendu a liberazione è l'ossidazione di l'acidi grassi per l'energia. In cundizioni fisiulogichi normali, a secrezione di glucagon hè inibita quandu i livelli di glucose in sangue aumentanu per mantene l'equilibriu di glucose.
(2) Vantaghji di l'Azione Triple Agonist
Cum'è un triple agonista, GLP-3 pò attivà simultaneamente sti trè receptori, esercendu effetti sinergici. Attivendu i receptori GIP è GLP-1, aumenta a secrezione di l'insulina dipendente da glucose, riducendu più efficacemente i livelli di glucose in sangue. L'aumentu di sazietà è u svuotamentu gastricu ritardatu indottu da l'attivazione di u receptore GLP-1, cù a lipolisi promossa da l'attivazione di u receptore GC, cuntribuiscenu cullettivamente à a gestione di u pesu. Stu mekanismu multi-targeted d'azzione furnisce una regulazione più cumpleta di vari prucessi fisiopatològichi assuciati à e malatie metaboliche.
Meccanismu di Azzione di GLP-3 in Malattie Metaboliche
E malatie metaboliche sò una classa di cundizzioni causata da disrupzioni in i prucessi metabolichi in u corpu, cumprese e cundizioni cumuni cum'è u metabolismu, l'obesità è a malatia di u fegatu grassu senza alcolu. GLP-3 esercita i so effetti nantu à queste malatie metaboliche per via di e so proprietà uniche di triple agonistu.
(1) Meccanismu di Azzione in Diabetes
Régulation du glucose : le GLP-3 active les récepteurs GIP et GLP-1, augmentant la sécrétion d'insuline dépendante du glucose. Quandu i livelli di glucose in u sangue aumentanu, stimula più efficacemente e cellule beta pancreatiche per secretà insulina, prumove l'assunzione è l'utilizazione di glucose, riducendu cusì i livelli di glucose in sangue. Inibendu a secrezione di glucagon è riducendu a pruduzzione di glucose epatica, stabilizza ancu i livelli di glucose in sangue. In prucessi clinichi chì implicanu pazienti cù u metabolismu di u tipu 2, u trattamentu GLP-3 hà risultatu in riduzioni significativu in i livelli di glucose di sangue in u digiunu è postprandial.
Prutezzione di e cellule beta pancreatiche: L'attivazione di u receptore GLP-1 ùn solu prumove a secrezione d'insulina, ma hà ancu un effettu protettivu è proliferativu nantu à e cellule beta pancreatiche. GLP-3 pò ottene questu attivendu continuamente u receptore GLP-1, rallentendu l'apoptosi di e cellule beta, aumentendu u so numeru è a funzione, migliurà cusì a capacità di secrezione d'insulina è mantenenu livelli stabili di glucose in sangue à longu andà.
(2) Meccanismu d'azzione in l'obesità
Regulamentu di l'ingesta energetica: GLP-3 attiva i receptori GLP-1, ritardanu u svuotamentu gastricu, allargendu u tempu di ritenzione di l'alimentu in u stomacu, aumentendu a sazietà è riducendu l'ingesta alimentaria. Puderà agisce nantu à u sistema nervu cintrali per regulà i neurotrasmettitori ligati à l'appetite, cum'è l'inhibizione di a liberazione di orexin, riducendu ancu l'appetite, è cusì cuntrullà l'ingesta energetica.
Spesa Energetica Aumentata: L'attivazione di u receptore GC prumove a lipolisi, aumentendu a liberazione è l'ossidazione di l'acidi grassi per a produzzione di energia. L'ossidazione di l'acidi grassi furnisce energia à u corpu, reduce u almacenamentu di grassu, è aiuta à a perdita di pisu. L'attivazione di u receptore GIP participa ancu à a regulazione di u metabolismu energeticu, aumentendu u gastru energeticu.
Figura 2 Trattamentu RETA reduce u pesu di u corpu è l'adiposità, migliurà u glucose di sangue in u digiunu. a Percentuali cambiamenti in u pesu di u corpu da a basa sò riportati. b U tessulu adiposu biancu epididimale hè statu pesatu à l'endpoint è nurmalizatu à u pesu tutale di u corpu. c La glycémie à jeun a été quantifiée à la ligne de base et tout au long de l'étude aux points de temps indiqués jusqu'au point final.
(3) Meccanismu d'azzione in a malatia di u fegatu grassu non alcoolicu
Metabolismo di lipidi hepatic miglioratu: GLP-3 attiva u receptore GC, prumove a degradazione è β-ossidazione di grassu in u fegatu, riducendu cusì l'accumulazione di grassu in u fegatu. L'attivazione di i receptori GIP è GLP-1 pò regulà l'espressione di geni ligati à u metabolismu di lipidi in u fegato, aumentendu l'espressione di i trasportatori di l'acidu grassu è l'ossidasi di l'acidu grassu, favurendu cusì l'assunzione di l'acidu grassu è l'ossidazione, è ancu di migliurà u metabolismu di lipidi epatichi.
Sensibilità di l'insuline aumentata: Mentre migliurà a regulazione di glucose è aumenta a secrezione di insuline, GLP-3 pò rinfurzà a sensibilità di l'insuline hepatic attivendu i receptori GLP-1. A sensibilità di l'insulina aumentata aumenta a risposta di u fegato à l'insulina, inibisce megliu l'output di glucose epaticu, riduce a sintesi di l'acidu grassu de novo, è cusì allevia a steatosi epatica.
Applicazioni è Effetti di GLP-3 in Malattie Metaboliche
(1) Applicazioni in Diabetes
Effetti di cuntrollu licemicu: GLP-3 dimostra effetti significativi di cuntrollu glucemicu in i malati cù u metabolismu di u tipu 2. Sicondu i dati, i pazienti trattati cù GLP-3 mostranu una riduzione significativa di i livelli di hemoglobina A1c (HbA1c). In un prucessu cuntrullatu randomizatu chì implica 353 pazienti cù u metabolismu di u tipu 2, i livelli di HbA1c in u gruppu di trattamentu GLP-3 diminuinu da 1.64% da a basa, mentre chì ùn ci era micca un cambiamentu significativu in u gruppu placebo.
Paraguni cù altre droghe: Paragunatu cù droghe antidiabetiche tradiziunali cum'è metformina o agonisti di u receptore GLP-1, GLP-3 dimostra effetti di cuntrollu di glucose di sangue superiore.
(2) Applicazione in l'obesità
Effetti di perdita di pisu: GLP-3 dimostra una efficacità significativa in u trattamentu di l'obesità. In prucessi clinichi destinati à i pazienti obesi adulti, una perdita di pisu significativa hè stata osservata dopu à 48 settimane di trattamentu cù diverse dosi di GLP-3. In un prucessu, i pazienti trattati cù una dosa di 12mg di GLP-3 anu avutu una perdita di pesu mediu di 24,2% dopu à 48 settimane, cumparatu cù solu 2,1% in u gruppu placebo. Inoltre, u 83% di i participanti in u gruppu di dosi elevate anu ottenutu una perdita di pisu di 15% o più, sopra à u 2% in u gruppu placebo.
Effetti à longu andà: GLP-3 mantene bè l'effetti di perdita di pisu in tuttu u periodu di trattamentu. Questu suggerisce chì l'usu longu pò aiutà à mantene u pesu stabile è impediscenu a ricuperazione di u pesu, chì hè benefica per a gestione longu di l'obesità.
(3) Applicazione in a malatia di fegato grassu senza alcolu
Riduzzione di grassu di u fegatu: In i pazienti cù a malatia di fegatu grassu associata à disfunzioni metaboliche è u cuntenutu di grassu di u fegatu ≥10%, u trattamentu GLP-3 hà risultatu in una riduzione significativa di u cuntenutu di grassu di u fegatu. In un prucessu randomized, double-blind, cuntrullatu cù placebo, à 24 settimane, u cuntenutu di grassu di u fegatu diminuì da 81.4% è 82.4% da a basa in i gruppi di dosi di 8 mg è 12 mg, rispettivamente, mentre chì u gruppu placebo hà aumentatu da solu 0.3%.
Vantaghji è Potenziali di u Triple Agonist
GLP-3 regula in modu cumpletu parechje vie fisiopatologiche di e malatie metaboliche attivendu simultaneamente i receptori GIP, GLP-1 è GC. Da u cuntrollu di u glucose di sangue, a gestione di u pesu, à u metabolismu lipidu epaticu migliuratu, stu mecanismu d'azzione multi-targeted in teoria offre una correzione più cumpleta di i disordini metabolichi paragunatu à e droghe unicu target, chì dimustranu u putenziale per affruntà l'etiologia cumplessa di e malatie metaboliche. I dati di prucessi clinichi esistenti mostranu chì GLP-3 hà ottinutu effetti significativi in u trattamentu di e malatie metaboliche cum'è u metabolismu, l'obesità è a malatia di u fegatu grassu senza alcolu.
Cunclusioni
Cum'è un novu triple agonist, GLP-3 hè prumessa per u trattamentu di e malatie metaboliche.
Fonti
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges [J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Una rivista di una droga investigativa GLP-3, un novu agentu triple agonist per u trattamentu di l'obesità [J]. Journal Europeu di Farmacologia Clinica, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Efficacia di GLP-3 per a Riduzzione di Pesu è i So Effetti Cardiometabolici trà l'Adulti: Una Revisione Sistematica è Meta-Analysis [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8 (Supplement_1): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist GLP-3 per l'obesità - A Phase 2 Trial [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Hè GLP-3 (LY3437943), un GLP-1, GIP è agonista di u receptore di glucagon un passu avanti in u trattamentu di u metabolismu è l'obesità? [J]. Opinione di l'Esperti nantu à i Drogi Investigativi, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Pruduttu dispunibule solu per l'usu di ricerca:
