Od Cocer Peptides 
před 18 dny
VŠECHNY ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Přehled trojitých agonistů
V posledních letech se s prohlubujícím se výzkumem patogeneze metabolických onemocnění stal horkým tématem vývoj vícecílových agonistických léků zaměřených na více hormonálních receptorů. GLP-3 je nový trojitý agonista glukózo-dependentního insulinotropního polypeptidu (GIP), glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukagonových (GC) receptorů.
(1) Fyziologický základ funkcí hormonálních receptorů
Receptor GIP: GIP je střevní hormon vylučující inzulín vylučovaný K buňkami v tenkém střevě, který se rychle uvolňuje po jídle. Po navázání na GIP receptor stimuluje GIP sekreci inzulínu a tento stimulační účinek je závislý na glukóze, což znamená, že jak hladina glukózy v krvi stoupá, GIP zesiluje svůj účinek na sekreci inzulínu a pomáhá udržovat stabilní hladiny glukózy v krvi. Kromě toho se GIP podílí na regulaci metabolismu lipidů, ovlivňuje diferenciaci adipocytů a akumulaci lipidů.
Obr. 1. Léčba RETA nebo SEMA snižuje tělesnou hmotnost a zlepšuje glykémii nalačno. a Uvádí se procento změn tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě. b, hmotnost bílé tukové tkáně nadvarlete byla kvantifikována na konci. c Glukóza v krvi nalačno byla kvantifikována na začátku a v průběhu studie v uvedených časových bodech až do konce. d Je hlášeno přihojení nádoru nebo 'vznik nádoru'.
Receptor GLP-1: GLP-1 je vylučován střevními L buňkami a má také inzulinotropní účinek závislý na glukóze, zvyšuje syntézu a uvolňování inzulínu, inhibuje sekreci glukagonu a snižuje produkci glukózy v játrech. GLP-1 také zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje pocit sytosti, a tím snižuje příjem potravy. Má ochranné a proliferační účinky na pankreatické beta buňky, pomáhá udržovat funkci pankreatu.
3. GC receptor:
Po navázání na GC receptor působí glukagon především na játra podporou glykogenolýzy a glukoneogeneze, čímž zvyšuje hladinu glukózy v krvi. V metabolismu lipidů podporuje lipolýzu, zvyšuje uvolňování a oxidaci mastných kyselin na energii. Za normálních fyziologických podmínek je sekrece glukagonu inhibována, když hladina glukózy v krvi stoupá, aby se udržela rovnováha glukózy.
(2) Výhody trojitého agonistického působení
Jako trojitý agonista může GLP-3 současně aktivovat tyto tři receptory, což má synergické účinky. Aktivací receptorů GIP a GLP-1 zvyšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze a účinněji snižuje hladinu glukózy v krvi. Zvýšená sytost a opožděné vyprazdňování žaludku vyvolané aktivací receptoru GLP-1 spolu s lipolýzou podporovanou aktivací receptoru GC společně přispívají k regulaci hmotnosti. Tento víceúčelový mechanismus účinku poskytuje komplexnější regulaci různých patofyziologických procesů spojených s metabolickými onemocněními.
Mechanismus účinku GLP-3 u metabolických onemocnění
Metabolická onemocnění jsou třídou stavů způsobených narušením metabolických procesů v těle, včetně běžných stavů, jako je metabolismus, obezita a nealkoholické ztučnění jater. GLP-3 uplatňuje své účinky na tato metabolická onemocnění prostřednictvím svých jedinečných vlastností trojitého agonisty.
(1) Mechanismus účinku u diabetu
Regulace glukózy: GLP-3 aktivuje receptory GIP a GLP-1, čímž zvyšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze. Když hladina glukózy v krvi stoupne, účinněji stimuluje beta-buňky slinivky břišní k vylučování inzulinu, podporuje vychytávání glukózy a její využití, čímž snižuje hladinu glukózy v krvi. Inhibicí sekrece glukagonu a snížením produkce glukózy v játrech dále stabilizuje hladinu glukózy v krvi. V klinických studiích zahrnujících pacienty s metabolismem 2. typu vedla léčba GLP-3 k významnému snížení hladiny glukózy v krvi nalačno i po jídle.
Ochrana pankreatických beta buněk: Aktivace GLP-1 receptoru nejen podporuje sekreci inzulínu, ale má také ochranný a proliferační účinek na pankreatické beta buňky. GLP-3 toho může dosáhnout nepřetržitou aktivací receptoru GLP-1, zpomalením apoptózy beta buněk, zvýšením jejich počtu a funkce, čímž se zlepší kapacita sekrece inzulínu a dlouhodobě se udrží stabilní hladina glukózy v krvi.
(2) Mechanismus účinku při obezitě
Regulace příjmu energie: GLP-3 aktivuje receptory GLP-1, zpomaluje vyprazdňování žaludku, prodlužuje dobu setrvání potravy v žaludku, zvyšuje sytost a snižuje příjem potravy. Může působit na centrální nervový systém a regulovat neurotransmitery související s chutí k jídlu, jako je inhibice uvolňování orexinu, další snížení chuti k jídlu, a tím kontrola příjmu energie.
Zvýšený energetický výdej: Aktivace GC receptoru podporuje lipolýzu, zvyšuje uvolňování a oxidaci mastných kyselin pro produkci energie. Oxidace mastných kyselin dodává tělu energii, snižuje ukládání tuku a pomáhá při hubnutí. Aktivace GIP receptoru se také podílí na regulaci energetického metabolismu, zvyšuje energetický výdej.
Obrázek 2 Léčba RETA snižuje tělesnou hmotnost a adipozitu, zlepšuje glykémii nalačno. a Uvádí se procentuální změny tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty. b Epididymální bílá tuková tkáň byla zvážena na konci a normalizována na celkovou tělesnou hmotnost. c Glukóza v krvi nalačno byla kvantifikována na začátku a v průběhu studie v uvedených časových bodech až do konce.
(3) Mechanismus účinku u nealkoholického ztučnění jater
Zlepšený metabolismus jaterních lipidů: GLP-3 aktivuje GC receptor, podporuje rozklad a β-oxidaci tuku v játrech, čímž snižuje hromadění tuku v játrech. Aktivace receptorů GIP a GLP-1 může regulovat expresi genů souvisejících s metabolismem lipidů v játrech, upregulovat expresi přenašečů mastných kyselin a oxidáz mastných kyselin, čímž podporuje příjem a oxidaci mastných kyselin a dále zlepšuje metabolismus lipidů v játrech.
Zvýšená citlivost na inzulín: Zatímco zlepšuje regulaci glukózy a zvyšuje sekreci inzulínu, GLP-3 může zvýšit citlivost jater na inzulín aktivací receptorů GLP-1. Zvýšená citlivost na inzulín zvyšuje odpověď jater na inzulín, lépe inhibuje produkci glukózy v játrech, snižuje de novo syntézu mastných kyselin, a tím zmírňuje steatózu jater.
Aplikace a účinky GLP-3 u metabolických onemocnění
(1) Aplikace u diabetu
Účinky na kontrolu glykémie: GLP-3 vykazuje významné účinky na kontrolu glykémie u pacientů s metabolismem 2. typu. Podle údajů vykazovali pacienti léčení GLP-3 významné snížení hladin hemoglobinu A1c (HbA1c). V randomizované kontrolované studii zahrnující 353 pacientů s metabolismem 2. typu se hladiny HbA1c ve skupině léčené GLP-3 snížily o 1,64 % oproti výchozí hodnotě, zatímco ve skupině s placebem nedošlo k žádné významné změně.
Srovnání s jinými léky: Ve srovnání s tradičními antidiabetiky, jako je metformin nebo agonisté receptoru GLP-1, vykazuje GLP-3 vynikající účinky na kontrolu hladiny glukózy v krvi.
(2) Aplikace při obezitě
Účinky na hubnutí: GLP-3 prokazuje významnou účinnost při léčbě obezity. V klinických studiích zaměřených na dospělé obézní pacienty byl po 48 týdnech léčby různými dávkami GLP-3 pozorován významný úbytek hmotnosti. V jedné studii pacienti léčení dávkou 12 mg GLP-3 zaznamenali průměrnou ztrátu hmotnosti 24,2 % po 48 týdnech ve srovnání s pouhými 2,1 % ve skupině s placebem. Navíc 83 % účastníků ve skupině s vysokou dávkou dosáhlo úbytku hmotnosti o 15 % nebo více, což daleko překračuje míru 2 % ve skupině s placebem.
Dlouhodobé účinky: GLP-3 dobře udržuje účinky na hubnutí po celou dobu léčby. To naznačuje, že dlouhodobé užívání může pomoci udržet stabilní váhu a zabránit opětovnému nárůstu hmotnosti, což je výhodné pro dlouhodobou léčbu obezity.
(3) Aplikace při nealkoholickém ztučnění jater
Redukce tuku v játrech: U pacientů se ztučněním jater spojeným s metabolickou dysfunkcí a obsahem tuku v játrech ≥10 % vedla léčba GLP-3 k významnému snížení obsahu tuku v játrech. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se po 24 týdnech snížil obsah tuku v játrech o 81,4 % a 82,4 % oproti výchozí hodnotě ve skupinách s dávkou 8 mg a 12 mg, zatímco ve skupině s placebem se zvýšil pouze o 0,3 %.
Výhody a potenciál trojitého agonisty
GLP-3 komplexně reguluje více patofyziologických drah metabolických onemocnění současnou aktivací receptorů GIP, GLP-1 a GC. Od kontroly hladiny glukózy v krvi, řízení hmotnosti až po zlepšení metabolismu lipidů v játrech, tento víceúčelový mechanismus účinku teoreticky nabízí komplexnější korekci metabolických poruch ve srovnání s léky s jedním cílem, což prokazuje potenciál řešit komplexní etiologii metabolických onemocnění. Stávající údaje z klinických studií ukazují, že GLP-3 dosáhl významných účinků při léčbě metabolických onemocnění, jako je metabolismus, obezita a nealkoholické ztučnění jater.
Závěr
Jako nový trojitý agonista je GLP-3 příslibem pro léčbu metabolických onemocnění.
Zdroje
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-agonistické farmakoterapie metabolických onemocnění: naděje a nové výzvy[J]. Drogy, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Přehled zkoumaného léku GLP-3, nového trojitého agonistického činidla pro léčbu obezity[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Účinnost GLP-3 pro redukci hmotnosti a její kardiometabolické účinky u dospělých: Systematický přehled a metaanalýza[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(dodatek_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP a kol. Agonista trojitého hormonálního receptoru GLP-3 pro obezitu – zkouška 2. fáze[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Je GLP-3 (LY3437943), agonista receptoru GLP-1, GIP a glukagonu, krokem vpřed v léčbě metabolismu a obezity?[J]. Znalecký posudek o vyšetřovacích drogách, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
