Von Cocer Peptides 
vor 18 Tagen
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Übersicht über Triple-Agonisten
In den letzten Jahren ist die Entwicklung von Multi-Target-Agonisten-Medikamenten, die auf mehrere Hormonrezeptoren abzielen, mit der Vertiefung der Forschung zur Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen zu einem heißen Thema geworden. GLP-3 ist ein neuartiger dreifacher Agonist der Rezeptoren Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP), Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und Glucagon (GC).
(1) Physiologische Grundlagen der Hormonrezeptorfunktionen
GIP-Rezeptor: GIP ist ein intestinales Insulin sezernierendes Hormon, das von K-Zellen im Dünndarm abgesondert und nach den Mahlzeiten schnell freigesetzt wird. Bei der Bindung an den GIP-Rezeptor stimuliert GIP die Insulinsekretion, und diese stimulierende Wirkung ist glukoseabhängig, was bedeutet, dass GIP bei steigendem Blutzuckerspiegel seine insulinsekretierende Wirkung verstärkt und so zur Aufrechterhaltung eines stabilen Blutzuckerspiegels beiträgt. Darüber hinaus ist GIP an der Regulierung des Lipidstoffwechsels beteiligt und beeinflusst die Adipozytendifferenzierung und Lipidakkumulation.
Abb. 1. Eine RETA- oder SEMA-Behandlung reduziert das Körpergewicht und verbessert den Nüchternblutzucker.a Es werden prozentuale Veränderungen des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert angegeben. b: Das Gewicht des epididymalen weißen Fettgewebes wurde am Endpunkt quantifiziert. c Der Nüchternblutzucker wurde zu Beginn und während der gesamten Studie zu den angegebenen Zeitpunkten bis zum Endpunkt quantifiziert. d Es wird über eine Tumortransplantation oder „Tumorentnahme“ berichtet.
GLP-1-Rezeptor: GLP-1 wird von intestinalen L-Zellen sezerniert und hat auch eine glukoseabhängige insulinotrope Wirkung, indem es die Insulinsynthese und -freisetzung steigert, die Glucagonsekretion hemmt und die hepatische Glukoseausschüttung reduziert. GLP-1 verzögert außerdem die Magenentleerung, erhöht das Sättigungsgefühl und reduziert dadurch die Nahrungsaufnahme. Es hat eine schützende und proliferative Wirkung auf die Betazellen der Bauchspeicheldrüse und trägt so zur Aufrechterhaltung der Bauchspeicheldrüsenfunktion bei.
3. GC-Rezeptor:
Nach der Bindung an den GC-Rezeptor wirkt Glucagon hauptsächlich auf die Leber, indem es die Glykogenolyse und Gluconeogenese fördert und dadurch den Blutzuckerspiegel erhöht. Im Fettstoffwechsel fördert es die Lipolyse und erhöht die Freisetzung und Oxidation von Fettsäuren zur Energiegewinnung. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird die Glucagonsekretion gehemmt, wenn der Blutzuckerspiegel ansteigt, um das Glukosegleichgewicht aufrechtzuerhalten.
(2) Vorteile der dreifachen Agonistenwirkung
Als dreifacher Agonist kann GLP-3 diese drei Rezeptoren gleichzeitig aktivieren und so synergistische Effekte erzielen. Durch die Aktivierung von GIP- und GLP-1-Rezeptoren steigert es die glukoseabhängige Insulinsekretion und senkt so den Blutzuckerspiegel wirksamer. Das erhöhte Sättigungsgefühl und die verzögerte Magenentleerung, die durch die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors hervorgerufen werden, sowie die durch die Aktivierung des GC-Rezeptors geförderte Lipolyse tragen gemeinsam zur Gewichtskontrolle bei. Dieser vielseitige Wirkmechanismus ermöglicht eine umfassendere Regulierung verschiedener pathophysiologischer Prozesse im Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen.
Wirkmechanismus von GLP-3 bei Stoffwechselerkrankungen
Stoffwechselerkrankungen sind eine Klasse von Erkrankungen, die durch Störungen der Stoffwechselprozesse im Körper verursacht werden, darunter häufige Erkrankungen wie Stoffwechsel, Fettleibigkeit und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen. GLP-3 übt seine Wirkung auf diese Stoffwechselerkrankungen durch seine einzigartigen dreifach agonistischen Eigenschaften aus.
(1) Wirkmechanismus bei Diabetes
Glukoseregulierung: GLP-3 aktiviert GIP- und GLP-1-Rezeptoren und steigert so die glukoseabhängige Insulinsekretion. Wenn der Blutzuckerspiegel ansteigt, werden die Betazellen der Bauchspeicheldrüse effektiver zur Insulinausschüttung angeregt, was die Glukoseaufnahme und -verwertung fördert und dadurch den Blutzuckerspiegel senkt. Durch die Hemmung der Glukagonsekretion und die Verringerung der Glukoseausschüttung in der Leber wird der Blutzuckerspiegel weiter stabilisiert. In klinischen Studien mit Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel führte die Behandlung mit GLP-3 zu einer signifikanten Senkung sowohl des Nüchtern- als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels.
Schutz der Betazellen der Bauchspeicheldrüse: Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors fördert nicht nur die Insulinsekretion, sondern hat auch eine schützende und proliferative Wirkung auf die Betazellen der Bauchspeicheldrüse. GLP-3 kann dies erreichen, indem es den GLP-1-Rezeptor kontinuierlich aktiviert, die Apoptose der Betazellen verlangsamt, deren Anzahl und Funktion erhöht und dadurch die Insulinsekretionskapazität verbessert und langfristig einen stabilen Blutzuckerspiegel aufrechterhält.
(2) Wirkmechanismus bei Fettleibigkeit
Regulierung der Energieaufnahme: GLP-3 aktiviert GLP-1-Rezeptoren, verzögert die Magenentleerung, verlängert die Verweildauer der Nahrung im Magen, steigert das Sättigungsgefühl und reduziert die Nahrungsaufnahme. Es kann auf das Zentralnervensystem einwirken, um appetitbezogene Neurotransmitter zu regulieren, indem es beispielsweise die Freisetzung von Orexin hemmt, den Appetit weiter reduziert und dadurch die Energieaufnahme kontrolliert.
Erhöhter Energieverbrauch: Die Aktivierung des GC-Rezeptors fördert die Lipolyse und erhöht die Freisetzung und Oxidation von Fettsäuren zur Energieerzeugung. Die Oxidation von Fettsäuren versorgt den Körper mit Energie, reduziert die Fettspeicherung und unterstützt die Gewichtsabnahme. Die Aktivierung des GIP-Rezeptors ist auch an der Regulierung des Energiestoffwechsels beteiligt und erhöht den Energieverbrauch.
Abbildung 2 Die RETA-Behandlung reduziert das Körpergewicht und die Adipositas und verbessert den Nüchternblutzucker. a Es werden prozentuale Veränderungen des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert angegeben. b Weißes epididymales Fettgewebe wurde am Endpunkt gewogen und auf das Gesamtkörpergewicht normalisiert. c Der Nüchternblutzucker wurde zu Beginn und während der gesamten Studie zu den angegebenen Zeitpunkten bis zum Endpunkt quantifiziert.
(3) Wirkmechanismus bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung
Verbesserter Fettstoffwechsel in der Leber: GLP-3 aktiviert den GC-Rezeptor, fördert den Abbau und die β-Oxidation von Fett in der Leber und reduziert dadurch die Fettansammlung in der Leber. Die Aktivierung der GIP- und GLP-1-Rezeptoren kann die Expression von Genen regulieren, die mit dem Lipidstoffwechsel in der Leber zusammenhängen, wodurch die Expression von Fettsäuretransportern und Fettsäureoxidasen hochreguliert wird, wodurch die Aufnahme und Oxidation von Fettsäuren gefördert und der Leberfettstoffwechsel weiter verbessert wird.
Erhöhte Insulinsensitivität: Während GLP-3 die Glukoseregulierung verbessert und die Insulinsekretion erhöht, kann es die hepatische Insulinsensitivität durch die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren verbessern. Eine erhöhte Insulinsensitivität verbessert die Reaktion der Leber auf Insulin, hemmt die Glukoseausschüttung in der Leber besser, reduziert die De-novo-Fettsäuresynthese und lindert dadurch Lebersteatose.
Anwendungen und Wirkungen von GLP-3 bei Stoffwechselerkrankungen
(1) Anwendungen bei Diabetes
Lykämische Kontrolleffekte: GLP-3 zeigt signifikante glykämische Kontrolleffekte bei Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel. Daten zufolge zeigten mit GLP-3 behandelte Patienten eine signifikante Verringerung des Hämoglobin-A1c-Spiegels (HbA1c). In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 353 Patienten mit Typ-2-Metabolismus sanken die HbA1c-Werte in der GLP-3-Behandlungsgruppe um 1,64 % gegenüber dem Ausgangswert, während es in der Placebogruppe keine signifikante Veränderung gab.
Vergleich mit anderen Arzneimitteln: Im Vergleich zu herkömmlichen Antidiabetika wie Metformin oder GLP-1-Rezeptoragonisten zeigt GLP-3 eine überlegene Wirkung bei der Blutzuckerkontrolle.
(2) Anwendung bei Fettleibigkeit
Auswirkungen auf den Gewichtsverlust: GLP-3 zeigt eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von Fettleibigkeit. In klinischen Studien mit erwachsenen adipösen Patienten wurde nach 48-wöchiger Behandlung mit unterschiedlichen GLP-3-Dosen ein erheblicher Gewichtsverlust beobachtet. In einer Studie kam es bei Patienten, die mit einer 12-mg-Dosis GLP-3 behandelt wurden, nach 48 Wochen zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 24,2 %, verglichen mit nur 2,1 % in der Placebogruppe. Darüber hinaus erreichten 83 % der Teilnehmer in der Hochdosisgruppe einen Gewichtsverlust von 15 % oder mehr und übertrafen damit die Rate von 2 % in der Placebogruppe bei weitem.
Langzeiteffekte: GLP-3 hält die Gewichtsverlusteffekte während des gesamten Behandlungszeitraums gut aufrecht. Dies deutet darauf hin, dass eine langfristige Anwendung dazu beitragen kann, das Gewicht stabil zu halten und eine Gewichtszunahme zu verhindern, was für die langfristige Behandlung von Fettleibigkeit von Vorteil ist.
(3) Anwendung bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung
Leberfettreduktion: Bei Patienten mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter Fettlebererkrankung und einem Leberfettgehalt von ≥ 10 % führte die GLP-3-Behandlung zu einer signifikanten Reduzierung des Leberfettgehalts. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie sank der Leberfettgehalt nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der 8-mg- bzw. 12-mg-Dosisgruppe um 81,4 % bzw. 82,4 %, während in der Placebogruppe nur ein Anstieg um 0,3 % zu verzeichnen war.
Vorteile und Potenzial des Triple Agonisten
GLP-3 reguliert umfassend mehrere pathophysiologische Wege von Stoffwechselerkrankungen, indem es gleichzeitig GIP-, GLP-1- und GC-Rezeptoren aktiviert. Von der Blutzuckerkontrolle über das Gewichtsmanagement bis hin zu einem verbesserten Fettstoffwechsel in der Leber bietet dieser Wirkmechanismus mit mehreren Zielen theoretisch eine umfassendere Korrektur von Stoffwechselstörungen im Vergleich zu Arzneimitteln mit nur einem Ziel und zeigt damit das Potenzial, die komplexe Ätiologie von Stoffwechselerkrankungen anzugehen. Vorhandene Daten aus klinischen Studien zeigen, dass GLP-3 erhebliche Wirkungen bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen wie Stoffwechselerkrankungen, Fettleibigkeit und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung erzielt hat.
Abschluss
Als neuartiger Dreifachagonist ist GLP-3 vielversprechend für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.
Quellen
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Polyagonistische Pharmakotherapien für Stoffwechselerkrankungen: Hoffnungen und neue Herausforderungen[J]. Drogen, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Eine Übersicht über ein Prüfpräparat GLP-3, einen neuartigen Dreifachagonisten zur Behandlung von Fettleibigkeit[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Wirksamkeit von GLP-3 zur Gewichtsreduktion und seine kardiometabolischen Wirkungen bei Erwachsenen: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Dreifach-Hormonrezeptor-Agonist GLP-3 gegen Fettleibigkeit – eine Phase-2-Studie[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Ist GLP-3 (LY3437943), ein GLP-1-, GIP- und Glucagonrezeptor-Agonist, ein Fortschritt bei der Behandlung von Stoffwechsel und Fettleibigkeit?[J]. Gutachten zu Prüfpräparaten, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
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