投稿者: コセルペプチド 
18日前
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トリプルアゴニストの概要
近年、代謝性疾患の病因に関する研究の深化に伴い、複数のホルモン受容体を標的とする多標的アゴニスト薬の開発が注目を集めています。 GLP-3 は、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド (GIP)、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1)、およびグルカゴン (GC) 受容体の新規トリプル アゴニストです。
(1) ホルモン受容体機能の生理学的基礎
GIP 受容体: GIP は、小腸の K 細胞によって分泌される腸インスリン分泌ホルモンで、食後に急速に放出されます。 GIP 受容体に結合すると、GIP はインスリン分泌を刺激します。この刺激効果はグルコース依存性です。つまり、血糖値が上昇すると、GIP はインスリン分泌効果を高め、安定した血糖値の維持に役立ちます。さらに、GIP は脂質代謝の調節に関与し、脂肪細胞の分化と脂質の蓄積に影響を与えます。
図 1. RETA または SEMA 治療により体重が減少し、空腹時血糖が改善されます。a ベースラインからの体重の変化率が報告されています。 b、精巣上体白色脂肪組織重量をエンドポイントで定量化した。 c 空腹時血糖は、ベースラインおよび研究全体を通じて、示された時点でエンドポイントまで定量化されました。 d 腫瘍生着または「腫瘍採取」が報告されている。
GLP-1 受容体: GLP-1 は腸の L 細胞によって分泌され、インスリンの合成と放出を促進し、グルカゴンの分泌を阻害し、肝臓のグルコース産生を減少させる、グルコース依存性のインスリン分泌作用もあります。また、GLP-1 は胃排出を遅らせ、満腹感を高め、それによって食物摂取量を減らします。膵臓ベータ細胞の保護および増殖効果があり、膵臓機能の維持に役立ちます。
3. GC 受容体:
グルカゴンは GC 受容体に結合した後、グリコーゲン分解と糖新生を促進することにより主に肝臓に作用し、それによって血糖値を上昇させます。脂質代謝において、脂肪分解を促進し、エネルギーとしての脂肪酸の放出と酸化を増加させます。通常の生理学的条件下では、血糖値が上昇すると、グルコースバランスを維持するためにグルカゴンの分泌が抑制されます。
(2) トリプルアゴニスト作用の利点
トリプルアゴニストとして、GLP-3 はこれら 3 つの受容体を同時に活性化し、相乗効果を発揮します。 GIP および GLP-1 受容体を活性化することにより、グルコース依存性のインスリン分泌を促進し、血糖値をより効果的に低下させます。 GLP-1 受容体活性化によって引き起こされる満腹感の増加と胃内容排出の遅延、および GC 受容体活性化によって促進される脂肪分解は、総合的に体重管理に寄与します。この多標的作用機序は、代謝疾患に関連するさまざまな病態生理学的プロセスのより包括的な制御を提供します。
代謝性疾患におけるGLP-3の作用機序
代謝性疾患は、代謝、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患などの一般的な症状を含む、体内の代謝プロセスの混乱によって引き起こされる症状の一種です。 GLP-3 は、そのユニークなトリプル アゴニスト特性を通じて、これらの代謝性疾患に効果を発揮します。
(1) 糖尿病の作用機序
グルコース制御: GLP-3 は GIP および GLP-1 受容体を活性化し、グルコース依存性のインスリン分泌を促進します。血糖値が上昇すると、膵臓のベータ細胞をより効果的に刺激してインスリンを分泌させ、グルコースの取り込みと利用を促進し、血糖値を低下させます。グルカゴンの分泌を阻害し、肝臓のグルコース出力を減少させることにより、血糖値をさらに安定させます。 2 型代謝患者を対象とした臨床試験では、GLP-3 治療により空腹時血糖値と食後血糖値の両方が大幅に低下しました。
膵臓ベータ細胞の保護: GLP-1 受容体の活性化は、インスリン分泌を促進するだけでなく、膵臓ベータ細胞に対する保護および増殖効果ももたらします。 GLP-3は、GLP-1受容体を継続的に活性化し、ベータ細胞のアポトーシスを遅らせ、ベータ細胞の数と機能を増加させ、それによってインスリン分泌能力を改善し、長期にわたって安定した血糖値を維持することによってこれを達成すると考えられます。
(2) 肥満の作用機序
エネルギー摂取量の調節: GLP-3 は GLP-1 受容体を活性化し、胃排出を遅らせ、胃内の食物の滞留時間を延長し、満腹感を高め、食物摂取量を減らします。中枢神経系に作用して、オレキシンの放出を阻害し、食欲をさらに低下させ、それによってエネルギー摂取を制御するなど、食欲に関連する神経伝達物質を調節します。
エネルギー消費の増加: GC 受容体の活性化により脂肪分解が促進され、エネルギー生産のための脂肪酸の放出と酸化が増加します。脂肪酸の酸化は体にエネルギーを提供し、脂肪の蓄積を減らし、体重減少を助けます。 GIP 受容体の活性化はエネルギー代謝の調節にも関与し、エネルギー消費を増加させます。
図 2 RETA 治療は体重と肥満を減少させ、空腹時血糖を改善します。 a ベースラインからの体重の変化率が報告されます。 b 精巣上体の白色脂肪組織の重量をエンドポイントで測定し、総体重に対して正規化しました。 c 空腹時血糖は、ベースラインおよび研究全体を通じて、示された時点でエンドポイントまで定量化されました。
(3) 非アルコール性脂肪肝疾患の作用機序
肝臓の脂質代謝の改善： GLP-3はGC受容体を活性化し、肝臓での脂肪の分解とβ酸化を促進し、それによって肝臓での脂肪の蓄積を減少させます。 GIP および GLP-1 受容体の活性化は、肝臓における脂質代謝に関連する遺伝子の発現を調節し、脂肪酸トランスポーターおよび脂肪酸オキシダーゼの発現を上方制御し、それによって脂肪酸の取り込みと酸化を促進し、肝臓の脂質代謝をさらに改善する可能性があります。
インスリン感受性の強化: GLP-3 は、グルコース制御を改善し、インスリン分泌を増加させながら、GLP-1 受容体を活性化することで肝臓のインスリン感受性を高めることができます。インスリン感受性の向上により、インスリンに対する肝臓の反応が強化され、肝臓のグルコース産生がより効果的に抑制され、新たな脂肪酸合成が減少し、それによって脂肪肝が軽減されます。
代謝疾患におけるGLP-3の応用と効果
(1) 糖尿病への応用
血糖コントロール効果: GLP-3 は、2 型代謝患者において顕著な血糖コントロール効果を示します。データによると、GLP-3 で治療を受けた患者はヘモグロビン A1c (HbA1c) レベルの大幅な低下を示しました。 2型代謝患者353人を対象としたランダム化対照試験では、GLP-3治療群のHbA1cレベルはベースラインから1.64%減少したが、プラセボ群には有意な変化はなかった。
他の薬剤との比較: メトホルミンや GLP-1 受容体作動薬などの従来の抗糖尿病薬と比較して、GLP-3 は優れた血糖制御効果を示します。
(2) 肥満への応用
減量効果: GLP-3 は肥満の治療において顕著な効果を示します。成人肥満患者を対象とした臨床試験では、異なる用量のGLP-3による48週間の治療後に有意な体重減少が観察されました。ある試験では、12mgのGLP-3で治療を受けた患者は48週間後に平均24.2%の体重減少を経験しましたが、プラセボ群ではわずか2.1%でした。さらに、高用量グループの参加者の83％が15％以上の体重減少を達成し、プラセボグループの2％を大きく上回りました。
長期的な効果: GLP-3 は、治療期間を通じて減量効果を十分に維持します。これは、長期使用が安定した体重を維持し、体重の戻りを防ぐのに役立ち、肥満の長期管理に有益である可能性を示唆しています。
(3) 非アルコール性脂肪肝疾患への応用
肝脂肪の減少： 代謝機能不全に関連する脂肪肝疾患で肝脂肪含量が 10% 以上の患者において、GLP-3 治療により肝脂肪含量が大幅に減少しました。無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、24週時点で肝脂肪含量は8mgと12mg投与群でベースラインからそれぞれ81.4%と82.4%減少したが、プラセボ群ではわずか0.3%しか増加しなかった。
トリプルアゴニストの利点と可能性
GLP-3 は、GIP、GLP-1、および GC 受容体を同時に活性化することにより、代謝疾患の複数の病態生理学的経路を包括的に制御します。血糖コントロール、体重管理から肝脂質代謝の改善に至るまで、この多標的作用機序は理論的には単一標的薬と比較して代謝障害のより包括的な矯正を提供し、代謝疾患の複雑な病因に対処できる可能性を示しています。既存の臨床試験データは、GLP-3が代謝、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患などの代謝疾患の治療において顕著な効果を達成したことを示しています。
結論
新規トリプルアゴニストとして、GLP-3 は代謝性疾患の治療に期待されています。
情報源
[1] Allard C、Cota D、Quarta C. 代謝性疾患に対するポリアゴニスト薬物療法: 希望と新たな課題 [J]。薬物、2024、84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6。
[2] Kaur M、Misra S. 肥満治療のための新規トリプルアゴニスト薬剤である治験薬 GLP-3 のレビュー。 European Journal of Clinical Pharmacology、2024、80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0。
[3] ロペス DC、パジムナ JT、ミラン MD、他。 7792 成人における体重減少に対する GLP-3 の有効性とその心臓代謝効果:系統的レビューとメタ分析[J]。内分泌学会誌、2024、8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749。
[4] Jastreboff AM、Kaplan LM、Frías JP、他。肥満に対するトリプルホルモン受容体アゴニストGLP-3 - 第2相試験[J]。 New England Journal of Medicine、2023、389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972。
[5] Doggrell S A. GLP-1、GIP、およびグルカゴン受容体アゴニストである GLP-3 (LY3437943) は、代謝と肥満の治療において一歩前進ですか?[J]。治験薬に関する専門家の意見、2023、32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560。
研究用途のみに利用可能な製品:
