بواسطة Cocer Peptides 
منذ 18 يومًا
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
نظرة عامة على الناهضات الثلاثية
في السنوات الأخيرة، ومع تعميق البحوث في التسبب في الأمراض الأيضية، أصبح تطوير العقاقير الناهضة متعددة الأهداف التي تستهدف مستقبلات هرمونية متعددة موضوعا ساخنا. GLP-3 هو ناهض ثلاثي جديد لمستقبلات متعدد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP)، والببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1)، ومستقبلات الجلوكاجون (GC).
(1) الأساس الفسيولوجي لوظائف مستقبلات الهرمونات
مستقبل GIP: GIP هو هرمون معوي يفرز الأنسولين وتفرزه الخلايا K في الأمعاء الدقيقة، ويتم إطلاقه بسرعة بعد الوجبات. عند الارتباط بمستقبل GIP، يحفز GIP إفراز الأنسولين، وهذا التأثير التحفيزي يعتمد على الجلوكوز، مما يعني أنه مع ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم، يعزز GIP تأثير إفراز الأنسولين، مما يساعد في الحفاظ على مستويات مستقرة من الجلوكوز في الدم. بالإضافة إلى ذلك، يشارك GIP في تنظيم استقلاب الدهون، مما يؤثر على تمايز الخلايا الشحمية وتراكم الدهون.
الشكل 1. علاج RETA أو SEMA يقلل من وزن الجسم ويحسن نسبة الجلوكوز في الدم أثناء الصيام. تم الإبلاغ عن التغيرات المئوية في وزن الجسم من خط الأساس. ب، تم قياس كمية الأنسجة الدهنية البيضاء البربخية عند نقطة النهاية. ج تم قياس كمية الجلوكوز في الدم الصائم عند خط الأساس وطوال فترة الدراسة في نقاط زمنية محددة حتى نقطة النهاية. d تم الإبلاغ عن تطعيم الورم أو 'استئصال الورم'.
مستقبل GLP-1: يتم إفراز GLP-1 بواسطة الخلايا L المعوية وله أيضًا تأثير محفز للأنسولين يعتمد على الجلوكوز، مما يعزز تخليق الأنسولين وإطلاقه، ويمنع إفراز الجلوكاجون، ويقلل إنتاج الجلوكوز الكبدي. كما يؤخر GLP-1 إفراغ المعدة، ويزيد من الشبع، وبالتالي يقلل من تناول الطعام. له تأثيرات وقائية وتكاثرية على خلايا بيتا البنكرياسية، مما يساعد على الحفاظ على وظيفة البنكرياس.
3. مستقبل GC:
بعد الارتباط بمستقبل GC، يعمل الجلوكاجون بشكل أساسي على الكبد عن طريق تعزيز تحلل الجليكوجين وتوليد السكر، وبالتالي رفع مستويات الجلوكوز في الدم. في استقلاب الدهون، فإنه يعزز تحلل الدهون، مما يزيد من إطلاق وأكسدة الأحماض الدهنية للحصول على الطاقة. في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يتم تثبيط إفراز الجلوكاجون عندما ترتفع مستويات الجلوكوز في الدم للحفاظ على توازن الجلوكوز.
(2) مزايا العمل الناهض الثلاثي
بصفته ناهضًا ثلاثيًا، يستطيع GLP-3 تنشيط هذه المستقبلات الثلاثة في وقت واحد، مما يؤدي إلى تأثيرات تآزرية. من خلال تنشيط مستقبلات GIP وGLP-1، فإنه يعزز إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز، مما يخفض مستويات الجلوكوز في الدم بشكل أكثر فعالية. إن زيادة الشبع وتأخر إفراغ المعدة الناجم عن تنشيط مستقبل GLP-1، إلى جانب تحلل الدهون الذي يعززه تنشيط مستقبل GC، يساهم بشكل جماعي في إدارة الوزن. توفر آلية العمل متعددة الأهداف هذه تنظيمًا أكثر شمولاً لمختلف العمليات الفيزيولوجية المرضية المرتبطة بالأمراض الأيضية.
آلية عمل GLP-3 في الأمراض الأيضية
الأمراض الاستقلابية هي فئة من الحالات الناجمة عن اضطرابات في عمليات التمثيل الغذائي داخل الجسم، بما في ذلك الحالات الشائعة مثل التمثيل الغذائي، والسمنة، وأمراض الكبد الدهنية غير الكحولية. يمارس GLP-3 تأثيراته على هذه الأمراض الأيضية من خلال خصائصه الناهضة الثلاثية الفريدة.
(1) آلية العمل في مرض السكري
تنظيم الجلوكوز: ينشط GLP-3 مستقبلات GIP وGLP-1، مما يعزز إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز. عندما ترتفع مستويات الجلوكوز في الدم، فإنها تحفز بشكل أكثر فعالية خلايا بيتا البنكرياسية لإفراز الأنسولين، مما يعزز امتصاص الجلوكوز واستخدامه، وبالتالي خفض مستويات الجلوكوز في الدم. عن طريق تثبيط إفراز الجلوكاجون وتقليل إنتاج الجلوكوز الكبدي، فإنه يزيد من استقرار مستويات الجلوكوز في الدم. في التجارب السريرية التي شملت المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2، أدى علاج GLP-3 إلى انخفاض كبير في مستويات السكر في الدم أثناء الصيام وبعد الأكل.
حماية خلايا بيتا البنكرياس: تنشيط مستقبل GLP-1 لا يعزز إفراز الأنسولين فحسب، بل له أيضًا تأثير وقائي وتكاثري على خلايا بيتا البنكرياس. قد يحقق GLP-3 ذلك عن طريق التنشيط المستمر لمستقبل GLP-1، وإبطاء موت الخلايا المبرمج لخلايا بيتا، وزيادة عددها ووظيفتها، وبالتالي تحسين قدرة إفراز الأنسولين والحفاظ على مستويات مستقرة من الجلوكوز في الدم على المدى الطويل.
(2) آلية العمل في السمنة
تنظيم استهلاك الطاقة: ينشط GLP-3 مستقبلات GLP-1، مما يؤخر إفراغ المعدة، ويطيل فترة الاحتفاظ بالطعام في المعدة، ويزيد من الشبع، ويقلل من تناول الطعام. يمكن أن يعمل على الجهاز العصبي المركزي لتنظيم الناقلات العصبية المرتبطة بالشهية، مثل تثبيط إطلاق الأوركسين، مما يقلل الشهية بشكل أكبر، وبالتالي التحكم في استهلاك الطاقة.
زيادة استهلاك الطاقة: يؤدي تنشيط مستقبل GC إلى تعزيز تحلل الدهون، مما يزيد من إطلاق وأكسدة الأحماض الدهنية لإنتاج الطاقة. توفر أكسدة الأحماض الدهنية الطاقة للجسم، وتقلل من تخزين الدهون، وتساعد في فقدان الوزن. كما يشارك تنشيط مستقبل GIP في تنظيم استقلاب الطاقة، مما يزيد من إنفاق الطاقة.
الشكل 2: يقلل علاج RETA من وزن الجسم والسمنة، ويحسن نسبة الجلوكوز في الدم أثناء الصيام. تم الإبلاغ عن التغيرات المئوية في وزن الجسم من خط الأساس. (ب) تم وزن الأنسجة الدهنية البيضاء البربخية عند نقطة النهاية وتم تطبيعها إلى إجمالي وزن الجسم. ج تم قياس كمية الجلوكوز في الدم الصائم عند خط الأساس وطوال فترة الدراسة في نقاط زمنية محددة حتى نقطة النهاية.
(3) آلية العمل في مرض الكبد الدهني غير الكحولي
تحسين استقلاب الدهون الكبدي: يقوم GLP-3 بتنشيط مستقبل GC، مما يعزز تكسير وأكسدة الدهون في الكبد، وبالتالي تقليل تراكم الدهون في الكبد. تنشيط مستقبلات GIP وGLP-1 قد ينظم التعبير عن الجينات المرتبطة باستقلاب الدهون في الكبد، وينظم التعبير عن ناقلات الأحماض الدهنية وأكسيداز الأحماض الدهنية، وبالتالي تعزيز امتصاص الأحماض الدهنية والأكسدة، وزيادة تحسين استقلاب الدهون الكبدي.
تعزيز حساسية الأنسولين: مع تحسين تنظيم الجلوكوز وزيادة إفراز الأنسولين، يمكن أن يعزز GLP-3 حساسية الأنسولين الكبدي عن طريق تنشيط مستقبلات GLP-1. تعمل حساسية الأنسولين المعززة على تعزيز استجابة الكبد للأنسولين، مما يؤدي إلى تثبيط إنتاج الجلوكوز الكبدي بشكل أفضل، وتقليل تخليق الأحماض الدهنية دي نوفو، وبالتالي تخفيف تنكس الكبد الدهني.
تطبيقات وآثار GLP-3 في الأمراض الأيضية
(1) تطبيقات في مرض السكري
تأثيرات التحكم في نسبة السكر في الدم: يُظهر GLP-3 تأثيرات كبيرة في التحكم في نسبة السكر في الدم لدى المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2. وفقًا للبيانات، أظهر المرضى الذين عولجوا بـ GLP-3 انخفاضًا كبيرًا في مستويات الهيموجلوبين A1c (HbA1c). في تجربة عشوائية محكومة شملت 353 مريضًا يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2، انخفضت مستويات HbA1c في مجموعة علاج GLP-3 بنسبة 1.64% عن خط الأساس، في حين لم يكن هناك تغيير كبير في مجموعة العلاج الوهمي.
المقارنة مع أدوية أخرى: بالمقارنة مع الأدوية التقليدية المضادة لمرض السكر مثل الميتفورمين أو منبهات مستقبلات GLP-1، يُظهر GLP-3 تأثيرات فائقة في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم.
(2) التطبيق في السمنة
آثار فقدان الوزن: يُظهر GLP-3 فعالية كبيرة في علاج السمنة. في التجارب السريرية التي استهدفت المرضى البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة، لوحظ فقدان كبير في الوزن بعد 48 أسبوعًا من العلاج بجرعات مختلفة من GLP-3. في إحدى التجارب، شهد المرضى الذين عولجوا بجرعة 12 ملجم من GLP-3 فقدانًا متوسطًا للوزن بنسبة 24.2% بعد 48 أسبوعًا، مقارنة بـ 2.1% فقط في مجموعة الدواء الوهمي. بالإضافة إلى ذلك، حقق 83% من المشاركين في مجموعة الجرعات العالية خسارة في الوزن بنسبة 15% أو أكثر، وهو ما يتجاوز بكثير معدل 2% في مجموعة الدواء الوهمي.
التأثيرات طويلة المدى: يحافظ GLP-3 على تأثيرات فقدان الوزن بشكل جيد طوال فترة العلاج. ويشير هذا إلى أن الاستخدام طويل الأمد قد يساعد في الحفاظ على وزن ثابت ومنع استعادة الوزن، وهو أمر مفيد لإدارة السمنة على المدى الطويل.
(3) التطبيق في مرض الكبد الدهني غير الكحولي
تقليل الدهون في الكبد: في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي ومحتوى الدهون في الكبد ≥10٪، أدى علاج GLP-3 إلى انخفاض كبير في محتوى الدهون في الكبد. في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي، بعد 24 أسبوعًا، انخفض محتوى الدهون في الكبد بنسبة 81.4% و82.4% عن خط الأساس في مجموعتي جرعة 8 ملغ و12 ملغ، على التوالي، بينما زادت مجموعة الدواء الوهمي بنسبة 0.3% فقط.
مزايا وإمكانات الناهض الثلاثي
ينظم GLP-3 بشكل شامل المسارات الفيزيولوجية المرضية المتعددة للأمراض الأيضية عن طريق تنشيط مستقبلات GIP وGLP-1 وGC في نفس الوقت. من التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم، وإدارة الوزن، إلى تحسين استقلاب الدهون الكبدية، توفر آلية العمل متعددة الأهداف هذه نظريًا تصحيحًا أكثر شمولاً للاضطرابات الأيضية مقارنة بالأدوية ذات الهدف الواحد، مما يدل على إمكانية معالجة المسببات المعقدة للأمراض الأيضية. تظهر بيانات التجارب السريرية الحالية أن GLP-3 قد حقق تأثيرات كبيرة في علاج الأمراض الأيضية مثل التمثيل الغذائي والسمنة ومرض الكبد الدهني غير الكحولي.
خاتمة
باعتباره ناهضًا ثلاثيًا جديدًا، فإن GLP-3 يحمل وعدًا لعلاج الأمراض الأيضية.
مصادر
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. العلاجات الدوائية متعددة الناهضات للأمراض الأيضية: الآمال والتحديات الجديدة [J]. المخدرات، 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. مراجعة للعقار التجريبي GLP-3، وهو عامل ناهض ثلاثي جديد لعلاج السمنة [J]. المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية، 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] لوبيز دي سي، باجيمنا جي تي، ميلان إم دي، وآخرون. 7792 فعالية GLP-3 لتخفيض الوزن وتأثيراته على القلب والأوعية الدموية بين البالغين: مراجعة منهجية وتحليل تلوي[J]. مجلة جمعية الغدد الصماء، 2024،8 (ملحق_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] جاستريبوف آم، كابلان إل إم، فرياس جي بي، وآخرون. ناهض مستقبلات الهرمونات الثلاثية GLP-3 للسمنة - تجربة المرحلة الثانية [J]. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 2023،389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. هل يعتبر GLP-3 (LY3437943)، وهو ناهض لمستقبلات GLP-1 وGIP والجلوكاجون، خطوة للأمام في علاج التمثيل الغذائي والسمنة؟ [J]. رأي الخبراء بشأن أدوية التحقيق، 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
