Автор Cocer Peptides 
18 днів тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Огляд потрійних агоністів
В останні роки, з поглибленням досліджень патогенезу метаболічних захворювань, розробка багатоцільових агоністичних препаратів, націлених на кілька гормональних рецепторів, стала актуальною темою. GLP-3 є новим потрійним агоністом глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP), глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) і рецепторів глюкагону (GC).
(1) Фізіологічні основи гормональних рецепторних функцій
GIP-рецептор: GIP — гормон, що секретує інсулін у кишечнику, що виділяється К-клітинами в тонкому кишечнику та швидко виділяється після їжі. Після зв’язування з рецептором GIP GIP стимулює секрецію інсуліну, і цей стимулюючий ефект є залежним від глюкози, тобто, коли рівень глюкози в крові підвищується, GIP посилює свій інсулінсекретуючий ефект, допомагаючи підтримувати стабільний рівень глюкози в крові. Крім того, GIP бере участь у регуляції ліпідного обміну, впливаючи на диференціацію адипоцитів і накопичення ліпідів.
Рис. 1. Лікування RETA або SEMA зменшує масу тіла та покращує рівень глюкози в крові натщесерце.a Повідомляється про відсоткові зміни маси тіла від вихідного рівня. b, вага білої жирової тканини придатка яєчка була кількісно визначена в кінцевій точці. c Рівень глюкози в крові натщесерце визначали на початковому етапі та протягом усього дослідження у вказані моменти часу до кінцевої точки. d Повідомляється про приживлення пухлини або «взяття пухлини».
Рецептор GLP-1: GLP-1 секретується кишковими L-клітинами, а також має глюкозозалежний інсулінотропний ефект, посилюючи синтез і вивільнення інсуліну, пригнічуючи секрецію глюкагону та зменшуючи вироблення глюкози печінкою. GLP-1 також затримує спорожнення шлунка, підвищує ситість і, таким чином, зменшує споживання їжі. Він має захисну та проліферативну дію на бета-клітини підшлункової залози, допомагаючи підтримувати функцію підшлункової залози.
3. GC рецептор:
Після зв’язування з рецептором GC глюкагон головним чином діє на печінку, сприяючи глікогенолізу та глюконеогенезу, таким чином підвищуючи рівень глюкози в крові. У метаболізмі ліпідів він сприяє ліполізу, посилюючи вивільнення та окислення жирних кислот для отримання енергії. За нормальних фізіологічних умов секреція глюкагону пригнічується, коли рівень глюкози в крові підвищується для підтримки балансу глюкози.
(2) Переваги дії потрійного агоніста
Як потрійний агоніст, GLP-3 може одночасно активувати ці три рецептори, виявляючи синергічний ефект. Активуючи рецептори GIP і GLP-1, він посилює залежну від глюкози секрецію інсуліну, ефективніше знижуючи рівень глюкози в крові. Підвищене відчуття ситості та уповільнене спорожнення шлунка, спричинене активацією рецептора GLP-1, разом із ліполізом, який сприяє активація рецептора GC, разом сприяють контролю ваги. Цей багатонаправлений механізм дії забезпечує більш комплексну регуляцію різноманітних патофізіологічних процесів, пов’язаних із захворюваннями обміну речовин.
Механізм дії GLP-3 при метаболічних захворюваннях
Метаболічні захворювання — це клас станів, спричинених порушеннями метаболічних процесів в організмі, включаючи такі загальні захворювання, як метаболізм, ожиріння та неалкогольна жирова хвороба печінки. GLP-3 впливає на ці метаболічні захворювання завдяки своїм унікальним властивостям потрійного агоніста.
(1) Механізм дії при діабеті
Регуляція рівня глюкози: GLP-3 активує рецептори GIP і GLP-1, посилюючи залежну від глюкози секрецію інсуліну. Коли рівень глюкози в крові підвищується, це більш ефективно стимулює бета-клітини підшлункової залози виділяти інсулін, сприяючи поглинанню та використанню глюкози, тим самим знижуючи рівень глюкози в крові. Пригнічуючи секрецію глюкагону та зменшуючи вироблення глюкози печінкою, він додатково стабілізує рівень глюкози в крові. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із типом метаболізму 2 лікування GLP-3 призвело до значного зниження рівня глюкози в крові натще та після прийому їжі.
Захист бета-клітин підшлункової залози: активація рецептора GLP-1 не тільки сприяє секреції інсуліну, але також має захисну та проліферативну дію на бета-клітини підшлункової залози. GLP-3 може досягти цього шляхом постійної активації рецептора GLP-1, уповільнення апоптозу бета-клітин, збільшення їх кількості та функції, тим самим покращуючи здатність до секреції інсуліну та підтримуючи стабільний рівень глюкози в крові протягом тривалого часу.
(2) Механізм дії при ожирінні
Регуляція споживання енергії: GLP-3 активує рецептори GLP-1, затримуючи спорожнення шлунка, подовжуючи час утримання їжі в шлунку, підвищуючи відчуття насичення та зменшуючи споживання їжі. Він може впливати на центральну нервову систему, регулюючи нейромедіатори, пов’язані з апетитом, наприклад, пригнічуючи вивільнення орексину, подальше зниження апетиту, і таким чином контролюючи споживання енергії.
Збільшення витрат енергії: активація рецептора GC сприяє ліполізу, посилюючи вивільнення та окислення жирних кислот для виробництва енергії. Окислення жирних кислот забезпечує організм енергією, зменшує накопичення жиру та сприяє втраті ваги. Активація рецептора GIP також бере участь у регуляції енергетичного обміну, збільшуючи витрати енергії.
Рисунок 2 Лікування RETA зменшує масу тіла та ожиріння, покращує рівень глюкози в крові натще. a Повідомляється про відсоткові зміни маси тіла від вихідного рівня. b Білу жирову тканину епідидиму зважували в кінцевій точці та нормалізували до загальної маси тіла. c Рівень глюкози в крові натщесерце визначали кількісно на початковому рівні та протягом усього дослідження у вказані моменти часу до кінцевої точки.
(3) Механізм дії при неалкогольній жировій хворобі печінки
Покращення метаболізму ліпідів у печінці: GLP-3 активує рецептор GC, сприяючи розщепленню та β-окисленню жиру в печінці, тим самим зменшуючи накопичення жиру в печінці. Активація рецепторів GIP і GLP-1 може регулювати експресію генів, пов’язаних з метаболізмом ліпідів у печінці, посилюючи експресію транспортерів жирних кислот і оксидаз жирних кислот, таким чином сприяючи поглинанню та окисленню жирних кислот і додатково покращуючи метаболізм ліпідів у печінці.
Підвищення чутливості до інсуліну: покращуючи регуляцію рівня глюкози та збільшуючи секрецію інсуліну, GLP-3 може підвищити чутливість печінки до інсуліну шляхом активації рецепторів GLP-1. Підвищена чутливість до інсуліну посилює реакцію печінки на інсулін, краще пригнічуючи вироблення глюкози печінкою, зменшуючи синтез жирних кислот de novo і, таким чином, полегшуючи стеатоз печінки.
Застосування та вплив GLP-3 при метаболічних захворюваннях
(1) Застосування при діабеті
Ефекти контролю глікемії: GLP-3 демонструє значні ефекти контролю глікемії у пацієнтів з типом метаболізму 2. Згідно з даними, у пацієнтів, які отримували GLP-3, спостерігалося значне зниження рівня гемоглобіну A1c (HbA1c). У рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 353 пацієнтів із типом метаболізму 2 рівень HbA1c у групі лікування GLP-3 знизився на 1,64% порівняно з вихідним рівнем, тоді як у групі плацебо не було суттєвих змін.
Порівняння з іншими препаратами: у порівнянні з традиційними протидіабетичними препаратами, такими як метформін або агоністи рецепторів GLP-1, GLP-3 демонструє кращі ефекти контролю рівня глюкози в крові.
(2) Застосування при ожирінні
Ефекти зниження ваги: GLP-3 демонструє значну ефективність у лікуванні ожиріння. У клінічних дослідженнях, націлених на дорослих пацієнтів із ожирінням, значну втрату ваги спостерігали після 48 тижнів лікування різними дозами GLP-3. В одному дослідженні пацієнти, які отримували GLP-3 у дозі 12 мг, зазнали середньої втрати ваги на 24,2% через 48 тижнів порівняно з лише 2,1% у групі плацебо. Крім того, 83% учасників у групі високих доз досягли втрати ваги на 15% або більше, що значно перевищує 2% у групі плацебо.
Довгостроковий ефект: GLP-3 добре підтримує ефект втрати ваги протягом усього періоду лікування. Це свідчить про те, що тривале використання може допомогти підтримувати стабільну вагу та запобігти її відновленню, що є корисним для тривалого лікування ожиріння.
(3) Застосування при неалкогольній жировій хворобі печінки
Зменшення жиру в печінці: у пацієнтів із жировою хворобою печінки, пов’язаною з метаболічною дисфункцією, і вмістом жиру в печінці ≥10%, лікування GLP-3 призвело до значного зниження вмісту жиру в печінці. У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні через 24 тижні вміст жиру в печінці знизився на 81,4% і 82,4% від вихідного рівня в групах доз 8 мг і 12 мг відповідно, тоді як у групі плацебо збільшився лише на 0,3%.
Переваги та потенціал потрійного агоніста
GLP-3 комплексно регулює численні патофізіологічні шляхи метаболічних захворювань шляхом одночасної активації рецепторів GIP, GLP-1 і GC. Від контролю рівня глюкози в крові, контролю ваги до покращення метаболізму ліпідів у печінці, цей багатоцільовий механізм дії теоретично пропонує більш комплексну корекцію метаболічних розладів порівняно з одноцільовими препаратами, демонструючи потенціал для вирішення складної етіології метаболічних захворювань. Існуючі дані клінічних випробувань показують, що GLP-3 досяг значних ефектів у лікуванні метаболічних захворювань, таких як обмін речовин, ожиріння та неалкогольна жирова хвороба печінки.
Висновок
Як новий потрійний агоніст, GLP-3 є перспективним для лікування метаболічних захворювань.
Джерела
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Фармакотерапія поліагоністами для метаболічних захворювань: надії та нові виклики [J]. Наркотики, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Огляд досліджуваного препарату GLP-3, нового потрійного агоніста для лікування ожиріння [J]. Європейський журнал клінічної фармакології, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD та ін. 7792 Ефективність GLP-3 для зниження ваги та його кардіометаболічні ефекти серед дорослих: систематичний огляд і мета-аналіз [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024, 8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Агоніст потрійних гормональних рецепторів GLP-3 для лікування ожиріння - фаза 2 дослідження [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S. A. Чи є GLP-3 (LY3437943), агоніст GLP-1, GIP і глюкагонового рецептора кроком вперед у лікуванні метаболізму та ожиріння? [J]. Експертний висновок про досліджувані препарати, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Продукт доступний лише для дослідницького використання:
