Yazan: Cocer Peptides 
18 gün önce
BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.
Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.
Üçlü Agonistlere Genel Bakış
Son yıllarda metabolik hastalıkların patogenezine yönelik araştırmaların derinleşmesiyle birlikte, birden fazla hormon reseptörünü hedef alan çok hedefli agonist ilaçların geliştirilmesi sıcak bir konu haline geldi. GLP-3, glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP), glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) ve glukagon (GC) reseptörlerinin yeni bir üçlü agonistidir.
(1) Hormon Reseptör Fonksiyonlarının Fizyolojik Temelleri
GIP Reseptörü: GIP, ince bağırsaktaki K hücreleri tarafından salgılanan, yemeklerden sonra hızla salınan, bağırsakta insülin salgılayan bir hormondur. GIP reseptörüne bağlandıktan sonra GIP, insülin sekresyonunu uyarır ve bu uyarıcı etki glikoza bağlıdır; bu, kan şekeri seviyeleri yükseldikçe GIP'in insülin salgılama etkisini arttırarak stabil kan şekeri seviyelerinin korunmasına yardımcı olduğu anlamına gelir. Ek olarak GIP, adiposit farklılaşmasını ve lipid birikimini etkileyerek lipid metabolizmasının düzenlenmesine katılır.
Şekil 1. RETA veya SEMA tedavisi vücut ağırlığını azaltır ve açlık kan şekerini iyileştirir.a Vücut ağırlığında başlangıca göre yüzde değişiklikler rapor edilir. b, Epididimal beyaz yağ dokusu ağırlığı son noktada ölçüldü. c Açlık kan şekeri başlangıçta ve çalışma boyunca bitiş noktasına kadar belirtilen zaman noktalarında ölçüldü. d Tümör aşılanması veya 'tümör alımı' rapor edilir.
GLP-1 reseptörü: GLP-1, bağırsak L hücreleri tarafından salgılanır ve ayrıca glukoza bağımlı insülinotropik etkiye sahiptir, insülin sentezini ve salınımını arttırır, glukagon sekresyonunu inhibe eder ve hepatik glukoz çıkışını azaltır. GLP-1 ayrıca mide boşalmasını geciktirir, tokluğu artırır ve dolayısıyla gıda alımını azaltır. Pankreas beta hücreleri üzerinde koruyucu ve proliferatif etkileri vardır, pankreas fonksiyonunun korunmasına yardımcı olur.
3. GC Reseptörü:
GC reseptörüne bağlandıktan sonra glukagon, glikojenolizi ve glukoneogenezi teşvik ederek öncelikle karaciğer üzerinde etki eder ve böylece kan şekeri seviyelerini yükseltir. Lipid metabolizmasında lipolizi teşvik ederek enerji için yağ asitlerinin salınımını ve oksidasyonunu artırır. Normal fizyolojik koşullar altında, glikoz dengesini korumak için kan şekeri seviyeleri yükseldiğinde glukagon salgılanması inhibe edilir.
(2) Üçlü Agonist Etkinin Avantajları
Üçlü bir agonist olarak GLP-3, bu üç reseptörü eşzamanlı olarak aktive ederek sinerjistik etkiler yaratabilir. GIP ve GLP-1 reseptörlerini aktive ederek glikoza bağımlı insülin sekresyonunu artırır, kan şekeri düzeylerini daha etkili bir şekilde düşürür. GLP-1 reseptör aktivasyonunun neden olduğu artan tokluk ve gecikmiş mide boşalması ile GC reseptör aktivasyonunun teşvik ettiği lipoliz, toplu olarak kilo yönetimine katkıda bulunur. Bu çok hedefli etki mekanizması, metabolik hastalıklarla ilişkili çeşitli patofizyolojik süreçlerin daha kapsamlı bir şekilde düzenlenmesini sağlar.
Metabolik Hastalıklarda GLP-3'ün Etki Mekanizması
Metabolik hastalıklar, metabolizma, obezite ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi yaygın durumlar da dahil olmak üzere vücuttaki metabolik süreçlerdeki aksaklıkların neden olduğu bir rahatsızlıklar sınıfıdır. GLP-3, benzersiz üçlü agonist özellikleri aracılığıyla bu metabolik hastalıklar üzerindeki etkilerini gösterir.
(1) Diyabette Etki Mekanizması
Glikoz Düzenlemesi: GLP-3, GIP ve GLP-1 reseptörlerini aktive ederek glikoza bağımlı insülin sekresyonunu artırır. Kan şekeri seviyeleri yükseldiğinde, pankreatik beta hücrelerini insülin salgılaması için daha etkili bir şekilde uyarır, glikoz alımını ve kullanımını teşvik eder, böylece kan şekeri seviyelerini düşürür. Glukagon sekresyonunu inhibe ederek ve hepatik glukoz çıkışını azaltarak kan glukoz düzeylerini daha da stabil hale getirir. Tip 2 metabolizması olan hastaları kapsayan klinik çalışmalarda, GLP-3 tedavisi hem açlık hem de tokluk kan şekeri düzeylerinde önemli azalmalarla sonuçlanmıştır.
Pankreas beta hücrelerinin korunması: GLP-1 reseptörünün aktivasyonu sadece insülin sekresyonunu arttırmakla kalmaz, aynı zamanda pankreatik beta hücreleri üzerinde koruyucu ve proliferatif bir etkiye de sahiptir. GLP-3 bunu, GLP-1 reseptörünü sürekli olarak aktive ederek, beta hücre apoptozunu yavaşlatarak, sayılarını ve fonksiyonlarını artırarak, dolayısıyla insülin salgılama kapasitesini geliştirerek ve uzun vadede stabil kan şekeri seviyelerini koruyarak başarabilir.
(2) Obezitede etki mekanizması
Enerji alımının düzenlenmesi: GLP-3, GLP-1 reseptörlerini aktive ederek mide boşalmasını geciktirir, gıdanın midede tutulma süresini uzatır, tokluğu arttırır ve gıda alımını azaltır. Oreksin salınımının engellenmesi, iştahın daha da azaltılması ve dolayısıyla enerji alımının kontrol edilmesi gibi iştahla ilişkili nörotransmiterleri düzenlemek için merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olabilir.
Artan Enerji Harcaması: GC reseptörünün aktivasyonu, lipolizi teşvik eder, enerji üretimi için yağ asitlerinin salınımını ve oksidasyonunu arttırır. Yağ asitlerinin oksidasyonu vücuda enerji sağlar, yağ depolamasını azaltır ve kilo kaybına yardımcı olur. GIP reseptörünün aktivasyonu aynı zamanda enerji metabolizmasının düzenlenmesine de katılarak enerji harcamasını artırır.
Şekil 2 RETA tedavisi vücut ağırlığını ve yağlanmayı azaltır, açlık kan şekerini iyileştirir. a Başlangıçtan itibaren vücut ağırlığındaki yüzde değişiklikler rapor edilir. b Epididimal beyaz yağ dokusu uç noktada tartıldı ve toplam vücut ağırlığına göre normalleştirildi. c Açlık kan şekeri başlangıçta ve çalışma boyunca bitiş noktasına kadar belirtilen zaman noktalarında ölçüldü.
(3) Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığında etki mekanizması
Geliştirilmiş hepatik lipid metabolizması: GLP-3, GC reseptörünü aktive ederek karaciğerdeki yağın parçalanmasını ve β-oksidasyonunu teşvik eder, böylece karaciğerdeki yağ birikimini azaltır. GIP ve GLP-1 reseptörlerinin aktivasyonu, karaciğerdeki lipit metabolizması ile ilgili genlerin ekspresyonunu düzenleyebilir, yağ asidi taşıyıcılarının ve yağ asidi oksidazlarının ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyebilir, böylece yağ asidi alımını ve oksidasyonunu teşvik edebilir ve hepatik lipit metabolizmasını daha da geliştirebilir.
Artan insülin duyarlılığı: GLP-3, glikoz regülasyonunu iyileştirirken ve insülin sekresyonunu artırırken, GLP-1 reseptörlerini aktive ederek hepatik insülin duyarlılığını artırabilir. Artan insülin duyarlılığı, karaciğerin insüline tepkisini artırır, hepatik glukoz çıkışını daha iyi inhibe eder, yeni yağ asidi sentezini azaltır ve böylece hepatik steatozu hafifletir.
GLP-3'ün Metabolik Hastalıklarda Uygulamaları ve Etkileri
(1) Diyabet Uygulamaları
Lisemik Kontrol Etkileri: GLP-3, tip 2 metabolizması olan hastalarda önemli glisemik kontrol etkileri gösterir. Verilere göre GLP-3 ile tedavi edilen hastaların hemoglobin A1c (HbA1c) düzeylerinde önemli bir azalma görüldü. Tip 2 metabolizması olan 353 hastayı kapsayan randomize kontrollü bir çalışmada, GLP-3 tedavi grubundaki HbA1c düzeyleri başlangıca göre %1,64 azalırken, plasebo grubunda anlamlı bir değişiklik olmadı.
Diğer İlaçlarla Karşılaştırma: Metformin veya GLP-1 reseptör agonistleri gibi geleneksel antidiyabetik ilaçlarla karşılaştırıldığında GLP-3, üstün kan şekeri kontrolü etkileri gösterir.
(2) Obezitede uygulama
Kilo kaybı etkileri: GLP-3, obezite tedavisinde önemli bir etkinlik göstermektedir. Yetişkin obez hastaları hedef alan klinik çalışmalarda, farklı dozlarda GLP-3 ile 48 haftalık tedavinin ardından önemli kilo kaybı gözlemlendi. Bir denemede, 12 mg'lık GLP-3 dozu ile tedavi edilen hastalar, 48 hafta sonra ortalama %24,2'lik bir kilo kaybı yaşarken, plasebo grubunda bu oran yalnızca %2,1'di. Ek olarak, yüksek doz grubundaki katılımcıların %83'ü, plasebo grubundaki %2'lik oranın çok üzerinde, %15 veya daha fazla kilo kaybı elde etti.
Uzun Süreli Etkiler: GLP-3, tedavi süresi boyunca kilo verme etkilerini iyi bir şekilde korur. Bu, uzun süreli kullanımın sabit kilonun korunmasına ve kilo alımının önlenmesine yardımcı olabileceğini ve bunun da uzun süreli obezite yönetimi için faydalı olabileceğini düşündürmektedir.
(3) Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığında uygulama
Karaciğer yağının azaltılması: Metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili yağlı karaciğer hastalığı ve karaciğer yağ içeriği ≥%10 olan hastalarda, GLP-3 tedavisi karaciğer yağ içeriğinde önemli bir azalmaya yol açtı. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 24 haftada, karaciğer yağ içeriği 8 mg ve 12 mg doz gruplarında başlangıca göre sırasıyla %81,4 ve %82,4 azalırken plasebo grubunda yalnızca %0,3 arttı.
Üçlü Agonistlerin Avantajları ve Potansiyeli
GLP-3, GIP, GLP-1 ve GC reseptörlerini eşzamanlı olarak aktive ederek metabolik hastalıkların birçok patofizyolojik yolunu kapsamlı bir şekilde düzenler. Kan şekeri kontrolü, kilo yönetimi ve gelişmiş hepatik lipit metabolizmasına kadar, bu çok hedefli etki mekanizması teorik olarak tek hedefli ilaçlarla karşılaştırıldığında metabolik bozuklukların daha kapsamlı bir şekilde düzeltilmesini sağlar ve metabolik hastalıkların karmaşık etiyolojisini ele alma potansiyelini gösterir. Mevcut klinik çalışma verileri, GLP-3'ün metabolizma, obezite ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi metabolik hastalıkların tedavisinde önemli etkiler elde ettiğini göstermektedir.
Çözüm
Yeni bir üçlü agonist olarak GLP-3, metabolik hastalıkların tedavisi için umut vaat ediyor.
Kaynaklar
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Metabolik Hastalıklar için Poli-Agonist Farmakoterapiler: Umutlar ve Yeni Zorluklar[J]. İlaçlar, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Obezitenin tedavisine yönelik yeni bir üçlü agonist ajan olan, araştırma aşamasındaki bir ilaç olan GLP-3'ün gözden geçirilmesi[J]. Avrupa Klinik Farmakoloji Dergisi, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, ve diğerleri. 7792 Kilo Azaltmada GLP-3'ün Etkinliği ve Yetişkinler Arasındaki Kardiyometabolik Etkileri: Sistematik Bir İnceleme ve Meta-Analiz[J]. Endokrin Derneği Dergisi, 2024,8(Ek_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, ve diğerleri. Obezite için Üçlü Hormon Reseptör Agonist GLP-3 - Faz 2 Denemesi[J]. New England Tıp Dergisi, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Bir GLP-1, GIP ve glukagon reseptörü agonisti olan GLP-3 (LY3437943), metabolizma ve obezite tedavisinde ileri bir adım mıdır?[J]. Araştırma İlaçlarına İlişkin Uzman Görüşü, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Yalnızca araştırma amaçlı kullanıma sunulan ürün:
