By Cocer Peptides       27 dagen lyn

ALLE ARTIKELEN EN PRODUKTYNFORMAASJE FAN DIT WEBSITE IS ALLINKLAM FOAR YNFORMAASJEFIRSIERING EN EDUCATIONAL DOELSTELLINGEN.  

De produkten oanbean op dizze webside binne eksklusyf bedoeld foar in vitro ûndersyk. Yn vitro-ûndersyk (Latyn: *yn glês*, dat betsjut yn glêswurk) wurdt bûten it minsklik lichem dien. Dizze produkten binne gjin farmaseutyske produkten, binne net goedkard troch de US Food and Drug Administration (FDA), en moatte net brûkt wurde om medyske tastân, sykte of kwaal te foarkommen, te behanneljen of te genêzen. It is strikt ferbean troch de wet om dizze produkten yn elke foarm yn it minsklik as dierlichem yn te fieren.

Oersicht

HIV-ynfeksje en antiretrovirale terapy (ART)-induzearre fetmetabolisme-abnormaliteiten stelle serieuze útdagings foar de sûnens en leefberens fan HIV-pasjinten. Dizze abnormaliteiten manifestearje yn ferskate foarmen, lykas lipoatrophy en lipohypertrophy, wêrby't oermjittige accumulation fan visceral adipose weefsel (BTW) benammen prominint is. De ferheging fan BTW beynfloedet net allinich it fysike uterlik fan pasjinten, mar is ek nau ferbûn mei in ferskaat oan slimme metabolike komplikaasjes, ynklusyf kardiovaskulêre sykte, ynsulineresistinsje, en non-alkoholyske fatty lever disease (NAFLD), dy't in serieuze bedriging foarstelle foar pasjinten op lange termyn oerlibjen en sûnensstatus.

Tesamoreli, in syntetyske groei hormoan-releasing hormoan (GHRH) analogen, biedt nije hope foar de behanneling fan fet metabolisme abnormaliteiten yn HIV-pasjinten. It bynt spesifyk oan GHRH-receptors yn 'e anterior pituitarydrur, effektyf stimulearret de synteze en frijlitting fan endogene groei hormoan (GH). GH spilet in krúsjale rol by it regulearjen fan fetmetabolisme yn it minsklik lichem, it befoarderjen fan lipolyse, it ferbetterjen fan fatty acid-oksidaasje, en it regeljen fan de ekspresje fan genen dy't relatearre binne oan lipidemetabolisme, en hat dêrmei in positive ynfloed op fetmetabolisme. Dit unike aksjemeganisme lit Tesamoreli helpe by it ferbetterjen fan fetmetabolismestoornissen by HIV-pasjinten.

figuer 1 Analysis Schema. In totaal fan 9 plasmaproteinen waarden ûndersocht, oerienkommende mei top liedende rânegenen binnen hepatyske genpaden differinsjaal modulearre troch tesamorelin.

Mechanisme fan aksje fan Tesamoreli oer fette diabetes yn HIV

Patients

Regeling fan 'e groei hormoan-insulin-like groeifaktoras

Tesamoreli bynt oan 'e GHRH-receptor op' e selmembraan fan 'e anterior pituitarydrur, aktivearret receptor-assosjearre sinjaalpaden lykas de JAK-STAT-sinjaalpaad. Dit aktivearringsproses befoarderet de synteze en frijlitting fan groeihormoan (GH) troch de anterior pituitarydrur. Nei it ynfieren fan 'e bloedstream, berikt doelorganen lykas de lever, stimulearret de lever om insulin-like groeifaktor-1 (IGF-1) te synthetisearjen en útskiede. IGF-1 tsjinnet as in wichtige mediator fan GH's metabolike effekten en spilet in krúsjale rol yn fetmetabolisme. IGF-1 kin de PI3K-AKT-sinjaalpaad aktivearje, adipozytapoptose ynhibearje en normale adipozytfunksje behâlde. It befoarderet ek de opname en oksidaasje fan fatty soeren troch adipozyten, it ferminderjen fan fet accumulation binnen sellen. By HIV-pasjinten wurdt de funksje fan 'e groeihormoan-insulin-like groeifaktor-as faak fermindere troch de sykte sels en de effekten fan antiretrovirale terapy (ART). Tesamoreli kin dizze as aktivearje om syn normale regulearjende funksje fan fetmetabolisme te herstellen.

Direkte effekten op it metabolisme fan adipozyten

Lipolyse befoarderje: Tesamoreli kin de ekspresje en aktiviteit fan hormoan-sensitive lipase (HSL) yn adipozyten opregulearje. HSL is in wichtich enzyme yn lipolyse, katalysearret de hydrolyse fan triglyceride yn glycerol en fatty soeren, en befoarderet dêrmei it katabole metabolisme fan fet. In vitro, it tafoegjen fan Tesamoreli oan kweekte adipozyten ferbettert HSL-aktiviteit signifikant en fergruttet de frijlitting fan fetsoeren signifikant. Tesamoreli kin HSL ek yndirekt aktivearje troch it regulearjen fan de cyclic AMP (cAMP) -protein kinase A (PKA) sinjaalpaad, fierder it befoarderjen fan lipolyse. Yn HIV-pasjinten helpt dit lipolyse-befoarderjende effekt oermjittige fetakkumulaasje te ferminderjen, benammen viscerale fetreduksje, wêrtroch abnormale fetferdieling yn pasjinten ferbetterje.

Regeling fan fatty acid oksidaasje: Tesamoreli fersterket de aktiviteit fan wichtige enzymen belutsen by fatty acid oksidaasje binnen adipozyten, lykas carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 is it taryf-beheinende enzyme foar fatty acid-yngong yn mitochondria foar β-oksidaasje, en syn ferbettere aktiviteit befoarderet de oksidative ôfbraak fan fatty soeren binnen mitochondria, en leveret enerzjy foar sellen. Tesamoreli kin ek de ekspresje fan oare enzymen en transporters dy't belutsen binne by fatty acid β-oksidaasje, lykas acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) en fatty acid transporter 1 (FATP1), fierder optimalisearjen fan it metabolike proses fan fatty acid oksidaasje. Troch it befoarderjen fan fatty acid oksidaasje kin Tesamoreli fet opslach yn sellen ferminderje en lipide metabolisme steuringen yn HIV-pasjinten ferbetterje.

Regeling fan lipidemetabolisme-relatearre gene ekspresje

Beynfloedzjen fan adipogenesis-relatearre genen: Tesamoreli kin de ekspresje fan adipogenesis-relatearre genen remme, lykas peroxisome proliferator-aktivearre receptor γ (PPARγ) en CCAAT / enhancer-bindende protein α (C / EBPα). PPARγ is in wichtige transkripsjefaktor yn adipocyte-differinsjaasje en adipogenesis, it befoarderjen fan de differinsjaasje fan fibroblasten yn reade adipozyten, en induceart de ekspresje fan in searje adipogenesis-relatearre genen, lykas fatty acid-binding protein 4 (FABP4) en fatty acid synthase (FAS). C / EBPα spilet ek in krúsjale rol yn adipocyte differinsjaasje en adipogenesis. Troch it ynhiberjen fan de ekspresje fan PPARγ en C / EBPα, ferminderet Tesamoreli adipocyte-differinsjaasje en adipogenesis, wêrtroch fetakkumulaasje yn it lichem ôfnimme. Yn HIV-pasjinten helpt dit regulearjende effekt op adipogenesis-relatearre genen de oermjittige fetproduksje te korrigearjen feroarsake troch abnormale fetmetabolisme.

figuer 2 Relaasje fan feroarings yn Plasma VEGFA en CSF1 mei feroaring yn NAS Score yn Tesamoreli-behannele dielnimmers.

Regeling fan lipideferfier en metabolismegenen: Tesamoreli kin de ekspresje fan genen regelje dy't relatearre binne oan lipideferfier en metabolisme, lykas leden fan 'e apolipoprotein (Apo) famylje. ApoB is it primêre apolipoprotein fan tige leechdichte lipoprotein (VLDL) en lipoprotein mei lege tichtheid (LDL), en har ekspresjenivo's binne nau korrelearre mei de nivo's fan VLDL en LDL yn plasma. Tesamoreli kin ApoB-ekspresje ferminderje, de synteze en sekretion fan VLDL en LDL ferminderje, wêrtroch plasmanivo's fan atherogene lipoproteins ferleegje. Derneist kin Tesamoreli de ekspresje fan ApoA-I opregulearje, it primêre apolipoprotein fan hege tichtheid lipoprotein (HDL). Ferhege ApoA-I-ekspresje helpt HDL-nivo's te ferheegjen, cholesterol reverse transport te befoarderjen, en it risiko fan kardiovaskulêre sykte te ferminderjen. Yn HIV-pasjinten, wêr't lipidemetabolisme-stoornissen faak begeliede lipidemetabolismeabnormaliteiten, kinne Tesamoreli's regulearjende effekten op lipideferfier en metabolismegenen helpe om de lipideprofilen fan pasjinten te ferbetterjen.

Spesifike effekten fan Tesamoreli op lipide-diabetes yn HIV-pasjinten

Ferminderjen fan visceraal adiposeweefsel (BTW)

Tesamoreli fermindert btw signifikant yn HIV-pasjinten. Yn in faze III klinyske proef mei HIV-pasjinten waarden dielnimmers willekeurich tawiisd om 2 mg Tesamoreli deistich of in placebo foar 26 wiken te ûntfangen. Yn 'e Tesamoreli-behannelingsgroep lieten pasjinten in signifikante reduksje fan BTW sjen, en dizze reduksje waard waarnommen oer pasjinten mei ferskate baseline-kenmerken (bygelyks oanwêzigens of ôfwêzigens fan efterhalsfet). Foar Tesamoreli-responders (definieare as pasjinten mei op syn minst in 8% reduksje yn BTW en dy't har oan behanneling hâlde), fermindere BTW signifikant, nettsjinsteande de oanwêzigens fan nekke en rêchfet, en der wie gjin statistysk signifikant ferskil tusken de twa groepen (P = 0.657). Dit suggerearret dat Tesamoreli brede effektiviteit hat yn it ferminderjen fan BTW yn HIV-pasjinten, ûnôfhinklik fan 'e oanwêzigens fan efter-halsfet. De fermindering fan BTW ferbettert net allinich it fysike uterlik fan pasjinten, mar noch wichtiger ferminderet it risiko fan BTW-relatearre metabolike komplikaasjes, lykas kardiovaskulêre sykte en ynsulineferset.

Ferbetterje it metabolisme fan leverfet

Ferminderjen fan leverfet-ynhâld: Yn HIV-pasjinten is de ynsidinsje fan net-alkoholyske fatty-leversykte (NAFLD) heech en nau ferbûn mei abnormale fetmetabolisme. Tesamoreli hat in posityf therapeutysk effekt op HIV-relatearre NAFLD. Yn in randomisearre, dûbelblinde, multicenter-stúdzje waarden HIV-ynfekteare pasjinten mei in hepatyske fetfraksje (HFF) ≥5% willekeurich tawiisd oan 'e tesamorelin-groep as de placebo-groep en behannele foar 12 moannen. De resultaten litte sjen dat pasjinten yn 'e Tesamoreli-groep in mear signifikante reduksje yn HFF hiene, mei in absolute effektgrutte fan -4.1% (95% CI -7.6 nei -0.7, P = 0.018) en in relative reduksje fan 37% fan baseline (95% CI -67 nei -7, P = 0.016). Nei 12 moannen fan behanneling hie 35% fan pasjinten yn 'e Tesamoreli-groep HFF-nivo's ûnder 5%, yn ferliking mei allinich 4% yn' e placebo-groep (P = 0.0069). Dit jout oan dat Tesamoreli effektyf de ynhâld fan leverfet fermindert en it metabolisme fan leverfet yn HIV-pasjinten ferbettert.

Potinsjele effekten op leverhistology: Analyse fan levergen-ekspresjeprofilen yn HIV-NAFLD-pasjinten die bliken dat Tesamoreli gen-sets downregulearre ferbûn mei ûntstekking, weefselreparaasje en seldieling yn 'e lever. Fierdere proteomics-stúdzjes lieten sjen dat Tesamoreli liede ta in signifikante reduksje fan plasmaproteinnivo's fan vaskulêre endotheliale groeifaktor A (VEGFA), transformearjende groeifaktor β1 (TGFB1), en makrofaagkoloanje-stimulearjende faktor 1 (CSF1), dy't nau ferbûn binne mei leverfibrose en ûntstekking. Yn pasjinten behannele mei Tesamoreli wie de reduksje yn plasma VEGFA en CSF1 ferbûn mei in ôfnimming fan NAFLD-aktiviteitsskoares, wylst de reduksje yn TGFB1 en CSF1 ferbûn wie mei in ôfnimming fan gen-nivo fibrosis-skoares. Dit suggerearret dat Tesamoreli foardielige effekten kin útoefenje op 'e leverhistology troch it regulearjen fan ûntstekking en fibrose-relatearre paden yn' e lever.

Figure 3 Relaasje fan feroaringen yn Plasma TGFB1 en CSF1 mei feroaring yn Gene-Level Fibrosis Score yn Tesamoreli-behannele dielnimmers.  

Regeling fan ferdieling fan hiele lichemsfetten en lichemsgearstalling

Ferminderjen fan rompfet: Neist it ferminderjen fan BTW, hat Tesamoreli ek in signifikant regulearjend effekt op rompfet yn HIV-pasjinten. Yn klinyske stúdzjes toande pasjinten behannele mei Tesamoreli in stadichoan fermindering fan romp fet ynhâld, dy't helpt ferbetterjen lichem foarm en ferminderjen problemen lykas abdominal protrusion feroarsake troch abnormale fet ferdieling. De reduksje fan rompfet is yn ferbân brocht mei de reduksje fan BTW, kollektyf ferbetterjen fan lichemskomposysje.

Tailleomtrek ferbetterje: Tailleomtrek is in wichtige yndikator fan accumulation fan abdominale fet. Tesamoreli-behanneling ferbetteret tailleomtrek signifikant yn HIV-pasjinten. Yn relevante klinyske triennen lieten beide Tesamoreli-responders mei en sûnder efterhalsfet in signifikante reduksje fan tailleomtrek nei 26 wiken fan behanneling. De ferbettering fan tailleomtrek wjerspegelet net allinich fermindere abdominale fet, mar is ek nau ferbûn mei fermindere metabolike risiko's lykas kardiovaskulêre sykte.

Effekten op oare parameters foar lichemskomposysje: Tesamoreli hat ek in regulearjend effekt op oare parameters foar lichemskomposysje yn HIV-pasjinten. Bygelyks, yn guon stúdzjes, wylst body mass index (BMI) gjin signifikante feroaringen toande, lichemsfet komposysje ferbettere. Tesamoreli kin de ferdieling fan lichemsfet optimalisearje sûnder it totale gewicht te beynfloedzjen, oermjittige fetakkumulaasje ferminderje, magere lichemsmassa-komponinten lykas spieren ferheegje en de lichemskwaliteit fan pasjinten ferbetterje.

Tapassing fan Tesamoreli yn fette diabetes yn HIV-pasjinten

Doelbefolking

HIV-pasjinten mei abnormaal fetmetabolisme: Tesamoreli wurdt primêr oanjûn foar HIV-pasjinten mei abnormaal fetmetabolisme, benammen dy mei oermjittich visceraal fet (bygelyks, lykas bepaald troch abdominale CT- of MRI-scans dy't visceraal adiposeweefsel [BTW] sjen litte dy't normale berik binne). Dizze pasjinten hawwe typysk abdominale obesitas, ferhege tailleomtrek, en kinne ek presintearje mei oare manifestaasjes fan metabolike syndroom, lykas insulinresistinsje en dyslipidemy.

Konklúzje

As in effektive therapeutyske agint foar abnormale fetmetabolisme yn HIV-pasjinten, regelet Tesamoreli fetmetabolisme troch meardere meganismen, spielet in wichtige rol yn it ferminderjen fan BTW, it ferbetterjen fan it fetmetabolisme fan 'e lever, it regulearjen fan fetferdieling fan it hiele lichem, en it optimalisearjen fan lichemskomposysje.

Boarnen

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effekt fan Tesamoreli yn minsken mei HIV mei en sûnder Dorsocervical Fat: Post Hoc Analyse fan Phase III Double Blind Placebo Control Trial [J]. Iepen foarum ynfeksjesykten, 2020,7(Supplement_1): S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Clinical Review Report: Tesamoreli (Egrifta) [M]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Produkt allinich beskikber foar ûndersyksgebrûk: