Por Cocer Peptides 
hace 27 días
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Descripción general
La infección por VIH y las anomalías del metabolismo de las grasas inducidas por la terapia antirretroviral (TAR) plantean serios desafíos para la salud y la calidad de vida de los pacientes con VIH. Estas anomalías se manifiestan de diversas formas, como lipoatrofia y lipohipertrofia, siendo particularmente prominente la acumulación excesiva de tejido adiposo visceral (IVA). El aumento del IVA no sólo afecta la apariencia física de los pacientes, sino que también está estrechamente asociado con una variedad de complicaciones metabólicas graves, incluidas enfermedades cardiovasculares, resistencia a la insulina y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), lo que representa una grave amenaza para la supervivencia y el estado de salud a largo plazo de los pacientes.
Tesamoreli, un análogo sintético de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), ofrece una nueva esperanza para el tratamiento de las anomalías del metabolismo de las grasas en pacientes con VIH. Se une específicamente a los receptores de GHRH en la glándula pituitaria anterior, estimulando eficazmente la síntesis y liberación de la hormona del crecimiento (GH) endógena. La GH desempeña un papel crucial en la regulación del metabolismo de las grasas en el cuerpo humano, promoviendo la lipólisis, mejorando la oxidación de los ácidos grasos y regulando la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos, ejerciendo así una influencia positiva sobre el metabolismo de las grasas. Este mecanismo de acción único permite a Tesamoreli ayudar a mejorar los trastornos del metabolismo de las grasas en pacientes con VIH.
Figura 1 Esquema de análisis. Se examinaron un total de 9 proteínas plasmáticas, correspondientes a genes de vanguardia dentro de las vías genéticas hepáticas moduladas diferencialmente por tesamorelina.
Mecanismo de acción de Tesamoreli sobre el metabolismo de las grasas en el VIH
Pacientes
Regulación del eje de la hormona de crecimiento-factor de crecimiento similar a la insulina
Tesamoreli se une al receptor de GHRH en la membrana celular de la glándula pituitaria anterior, activando vías de señalización asociadas al receptor, como la vía de señalización JAK-STAT. Este proceso de activación promueve la síntesis y liberación de la hormona del crecimiento (GH) por parte de la glándula pituitaria anterior. Después de ingresar al torrente sanguíneo, llega a órganos diana como el hígado, estimulando al hígado para que sintetice y secrete el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). El IGF-1 actúa como mediador clave de los efectos metabólicos de la GH y desempeña un papel crucial en el metabolismo de las grasas. El IGF-1 puede activar la vía de señalización PI3K-AKT, inhibir la apoptosis de los adipocitos y mantener la función normal de los adipocitos. También promueve la absorción y oxidación de ácidos grasos por parte de los adipocitos, reduciendo la acumulación de grasa dentro de las células. En los pacientes con VIH, la función del eje de la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina a menudo se ve afectada debido a la propia enfermedad y a los efectos de la terapia antirretroviral (TAR). Tesamoreli puede activar este eje para restaurar su función reguladora normal del metabolismo de las grasas.
Efectos directos sobre el metabolismo de los adipocitos.
Promoción de la lipólisis: Tesamoreli puede regular positivamente la expresión y la actividad de la lipasa sensible a hormonas (HSL) en los adipocitos. HSL es una enzima clave en la lipólisis, que cataliza la hidrólisis de triglicéridos en glicerol y ácidos grasos, promoviendo así el metabolismo catabólico de las grasas. In vitro, la adición de Tesamoreli a los adipocitos cultivados mejora significativamente la actividad de HSL y aumenta notablemente la liberación de ácidos grasos. Tesamoreli también puede activar indirectamente HSL mediante la regulación de la vía de señalización de la proteína quinasa A (PKA) del AMP cíclico (AMPc), lo que promueve aún más la lipólisis. En pacientes con VIH, este efecto promotor de la lipólisis ayuda a reducir la acumulación excesiva de grasa, particularmente la reducción de grasa visceral, mejorando así la distribución anormal de la grasa en los pacientes.
Regulación de la oxidación de ácidos grasos: Tesamoreli mejora la actividad de enzimas clave involucradas en la oxidación de ácidos grasos dentro de los adipocitos, como la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1). CPT1 es la enzima limitante de la velocidad de entrada de ácidos grasos en las mitocondrias para la β-oxidación, y su actividad mejorada promueve la degradación oxidativa de los ácidos grasos dentro de las mitocondrias, proporcionando energía a las células. Tesamoreli también puede regular positivamente la expresión de otras enzimas y transportadores involucrados en la β-oxidación de ácidos grasos, como la acetil-CoA carboxilasa 2 (ACC2) y el transportador de ácidos grasos 1 (FATP1), optimizando aún más el proceso metabólico de oxidación de ácidos grasos. Al promover la oxidación de los ácidos grasos, Tesamoreli puede reducir el almacenamiento de grasa dentro de las células y mejorar los trastornos del metabolismo de los lípidos en pacientes con VIH.
Regulación de la expresión genética relacionada con el metabolismo de los lípidos.
Influencia en los genes relacionados con la adipogénesis: Tesamoreli puede inhibir la expresión de genes relacionados con la adipogénesis, como el receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) y la proteína α de unión a CCAAT/potenciador (C/EBPα). PPARγ es un factor de transcripción clave en la diferenciación de adipocitos y la adipogénesis, que promueve la diferenciación de fibroblastos en adipocitos maduros e induce la expresión de una serie de genes relacionados con la adipogénesis, como la proteína 4 de unión a ácidos grasos (FABP4) y la ácido graso sintasa (FAS). C/EBPα también juega un papel crucial en la diferenciación de adipocitos y la adipogénesis. Al inhibir la expresión de PPARγ y C/EBPα, Tesamoreli reduce la diferenciación de adipocitos y la adipogénesis, disminuyendo así la acumulación de grasa en el cuerpo. En pacientes con VIH, este efecto regulador sobre los genes relacionados con la adipogénesis ayuda a corregir la producción excesiva de grasa causada por un metabolismo anormal de la grasa.
Figura 2 Relación de los cambios en VEGFA y LCR en plasma con el cambio en la puntuación NAS en participantes tratados con Tesamoreli.
Regulación de los genes del transporte y el metabolismo de los lípidos: Tesamoreli puede regular la expresión de genes relacionados con el transporte y el metabolismo de los lípidos, como los miembros de la familia de las apolipoproteínas (Apo). ApoB es la apolipoproteína primaria de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y sus niveles de expresión están estrechamente correlacionados con los niveles de VLDL y LDL en plasma. Tesamoreli puede reducir la expresión de ApoB, reducir la síntesis y secreción de VLDL y LDL, reduciendo así los niveles plasmáticos de lipoproteínas aterogénicas. Además, Tesamoreli puede regular positivamente la expresión de ApoA-I, la apolipoproteína primaria de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). El aumento de la expresión de ApoA-I ayuda a elevar los niveles de HDL, promover el transporte inverso del colesterol y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. En pacientes con VIH, donde los trastornos del metabolismo de los lípidos a menudo acompañan a las anomalías del metabolismo de los lípidos, los efectos reguladores de Tesamoreli sobre los genes del metabolismo y el transporte de lípidos pueden ayudar a mejorar los perfiles de lípidos de los pacientes.
Efectos específicos de Tesamoreli sobre el metabolismo de los lípidos en pacientes con VIH
Reducción del tejido adiposo visceral (IVA)
Tesamoreli reduce significativamente el IVA en pacientes con VIH. En un ensayo clínico de Fase III con pacientes con VIH, los participantes fueron asignados al azar para recibir 2 mg de Tesamoreli al día o un placebo durante 26 semanas. En el grupo de tratamiento con Tesamoreli, los pacientes mostraron una reducción significativa en el VAT, y esta reducción se observó en pacientes con diferentes características iniciales (p. ej., presencia o ausencia de grasa en la nuca). Para los pacientes que respondieron a Tesamoreli (definidos como pacientes con al menos una reducción del 8% en el IVA y que cumplieron con el tratamiento), el IVA disminuyó significativamente independientemente de la presencia de grasa en el cuello y la espalda, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (P = 0,657). Esto sugiere que Tesamoreli tiene una amplia eficacia para reducir el IVA en pacientes con VIH, independientemente de la presencia de grasa en la nuca. La reducción del VAT no sólo mejora la apariencia física de los pacientes sino que, lo que es más importante, reduce el riesgo de complicaciones metabólicas relacionadas con el VAT, como enfermedades cardiovasculares y resistencia a la insulina.
Mejorar el metabolismo de las grasas del hígado.
Reducir el contenido de grasa del hígado: en pacientes con VIH, la incidencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es alta y está estrechamente asociada con un metabolismo anormal de las grasas. Tesamoreli tiene un efecto terapéutico positivo sobre la NAFLD relacionada con el VIH. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, pacientes infectados por VIH con una fracción de grasa hepática (FHF) ≥5% fueron asignados aleatoriamente al grupo de tesamorelina o al grupo de placebo y fueron tratados durante 12 meses. Los resultados mostraron que los pacientes del grupo de Tesamoreli tuvieron una reducción más significativa en la HFF, con un tamaño del efecto absoluto de -4,1 % (IC del 95 %: -7,6 a -0,7, P = 0,018) y una reducción relativa del 37 % desde el inicio (IC del 95 %: -67 a -7, P = 0,016). Después de 12 meses de tratamiento, el 35% de los pacientes del grupo de Tesamoreli tenían niveles de HFF inferiores al 5%, en comparación con sólo el 4% en el grupo de placebo (P = 0,0069). Esto indica que Tesamoreli reduce eficazmente el contenido de grasa del hígado y mejora el metabolismo de la grasa del hígado en pacientes con VIH.
Efectos potenciales sobre la histología del hígado: el análisis de los perfiles de expresión de genes hepáticos en pacientes con VIH-NAFLD reveló que Tesamoreli regulaba negativamente los conjuntos de genes asociados con la inflamación, la reparación de tejidos y la división celular en el hígado. Otros estudios proteómicos mostraron que Tesamoreli condujo a una reducción significativa en los niveles de proteína plasmática del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA), el factor de crecimiento transformante β1 (TGFB1) y el factor 1 estimulante de colonias de macrófagos (CSF1), que están estrechamente asociados con la fibrosis e inflamación del hígado. En pacientes tratados con Tesamoreli, la reducción de VEGFA y CSF1 en plasma se asoció con una disminución en las puntuaciones de actividad de NAFLD, mientras que la reducción de TGFB1 y CSF1 se asoció con una disminución en las puntuaciones de fibrosis a nivel genético. Esto sugiere que Tesamoreli puede ejercer efectos beneficiosos sobre la histología del hígado al regular la inflamación y las vías relacionadas con la fibrosis en el hígado.
Figura 3 Relación de los cambios en TGFB1 y LCR plasmáticos con el cambio en la puntuación de fibrosis a nivel genético en participantes tratados con Tesamoreli.
Regulación de la distribución de la grasa corporal total y la composición corporal
Reducir la grasa del tronco: además de reducir el IVA, Tesamoreli también tiene un efecto regulador significativo sobre la grasa del tronco en pacientes con VIH. En estudios clínicos, los pacientes tratados con Tesamoreli mostraron una reducción gradual en el contenido de grasa del tronco, lo que ayuda a mejorar la forma del cuerpo y reducir problemas como la protrusión abdominal causada por una distribución anormal de la grasa. La reducción de la grasa del tronco está interrelacionada con la reducción del IVA, mejorando colectivamente la composición corporal.
Mejorar la circunferencia de la cintura: la circunferencia de la cintura es un indicador importante de la acumulación de grasa abdominal. El tratamiento con Tesamoreli mejora significativamente la circunferencia de la cintura en pacientes con VIH. En ensayos clínicos relevantes, los pacientes que respondieron a Tesamoreli con y sin grasa en la nuca mostraron una reducción significativa en la circunferencia de la cintura después de 26 semanas de tratamiento. La mejora en la circunferencia de la cintura no sólo refleja una reducción de la grasa abdominal sino que también está estrechamente asociada con una reducción de los riesgos metabólicos, como las enfermedades cardiovasculares.
Efectos sobre otros parámetros de composición corporal: Tesamoreli también tiene un efecto regulador sobre otros parámetros de composición corporal en pacientes con VIH. Por ejemplo, en algunos estudios, si bien el índice de masa corporal (IMC) no mostró cambios significativos, la composición de la grasa corporal mejoró. Tesamoreli puede optimizar la distribución de la grasa corporal sin afectar el peso total, reducir la acumulación excesiva de grasa, aumentar los componentes de la masa corporal magra, como los músculos, y mejorar la calidad corporal de los pacientes.
Aplicación de Tesamoreli en el metabolismo de las grasas en pacientes con VIH
Población objetivo
Pacientes con VIH con metabolismo anormal de las grasas: Tesamoreli está indicado principalmente para pacientes con VIH con metabolismo anormal de las grasas, particularmente aquellos con exceso de grasa visceral (p. ej., según lo determinado por tomografía computarizada o resonancia magnética abdominal que muestra tejido adiposo visceral [IVA] que excede los rangos normales). Estos pacientes suelen presentar obesidad abdominal, aumento de la circunferencia de la cintura y también pueden presentar otras manifestaciones del síndrome metabólico, como resistencia a la insulina y dislipidemia.
Conclusión
Como agente terapéutico eficaz para el metabolismo anormal de las grasas en pacientes con VIH, Tesamoreli regula el metabolismo de las grasas a través de múltiples mecanismos, desempeñando un papel importante en la reducción del IVA, la mejora del metabolismo de las grasas hepáticas, la regulación de la distribución de las grasas en todo el cuerpo y la optimización de la composición corporal.
Fuentes
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efecto de Tesamoreli en personas con VIH con y sin grasa dorsocervical: análisis post hoc del ensayo de control con placebo doble ciego de fase III [J]. Foro abierto sobre enfermedades infecciosas, 2020,7(Suplemento_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Informe de revisión clínica: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Producto disponible únicamenteto (p16, β-Gal asociada al envejecimiento), aumentó la densidad de las células epiteliales apicales y disminuyó la expresión de marcadores de activación de las células epiteliales parietales (colágeno IV, pERK1/2 y actina del músculo liso α). Aunque SS-31 no afectó la densidad de los podocitos, redujo los marcadores de daño de los podocitos (desmina), mejoró la integridad del citoesqueleto (sinaptofisina) y estuvo acompañado de una mayor densidad de células endoteliales glomerulares (CD31). Esto sugiere que el tratamiento a corto plazo con SS-31 también tiene un efecto protector sobre las mitocondrias glomerulares y mejora la estructura glomerular.
