Ji hêla Cocer Peptides ve 
27 roj berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
Têgihiştinî
Enfeksiyona HIV û tedawiya antiretroviral (ART)-nermaliyên metabolîzma rûnê ji ber tendurustî û kalîteya jiyana nexweşên HIV-ê re kêşeyên ciddî derdixe holê. Van anormaliyan bi cûrbecûr cûrbecûr diyar dibin, wek lipoatrophy û lipohypertrophy, bi berhevkirina zêde ya tevna rûnê ya visceral (VAT) bi taybetî girîng e. Zêdebûna VAT ne tenê bandorê li xuyangiya laşî ya nexweşan dike, lê di heman demê de ji nêz ve bi cûrbecûr tevliheviyên metabolîk ên giran re têkildar e, di nav de nexweşiya dil, berxwedana însulînê, û nexweşiya kezeba rûn a ne-alkolîk (NAFLD), ku xeterek cidî li ser mayîna dirêj û rewşa tenduristiya nexweşan çêdike.
Tesamoreli, analogek hormona berdana hormona mezinbûna sentetîk (GHRH), hêviyek nû ji bo dermankirina anormaliyên metabolîzma rûn di nexweşên HIV de pêşkêşî dike. Ew bi taybetî bi receptorên GHRH-ê yên li gewrê hîpofîza pêşîn ve girêdide, bi bandor hevgirtin û berdana hormona mezinbûna endogenous (GH) teşwîq dike. GH di birêkûpêkkirina metabolîzma rûnê di laşê mirov de, pêşvexistina lîpolîzê, zêdekirina oksîda asîda rûnê, û rêkûpêkkirina vegotina genên ku bi metabolîzma lîpîdê ve girêdayî ne, rolek girîng dilîze, bi vî rengî bandorek erênî li metabolîzma rûnê dike. Vê mekanîzmaya çalakiyê ya bêhempa dihêle Tesamoreli ku di nexweşên HIV-ê de nexweşiyên metabolîzma rûnê çêtir bike.
Figure 1 Analysis Schema. Bi tevahî 9 proteînên plazmayê hatin lêkolîn kirin, ku li gorî genên pêşeng ên jorîn ên di nav riyên gena kezebê de ku ji hêla tesamorelin ve bi rengek cûda hatine modul kirin.
Mekanîzmaya Çalakiya Tesamoreli li ser Metabolîzma Fatê di HIV-ê de
Nexweşan
Rêzkirina Axê ya Hormona Mezinbûnê-Insulîn-Mîna Faktora Mezinbûnê
Tesamoreli bi receptorê GHRH-ê ya li ser perdeya hucreya gêrika pêşiyê ya hîpofîzê ve girêdide, rêyên îşaretkirinê yên girêdayî receptorê yên wekî rêça nîşana JAK-STAT çalak dike. Ev pêvajoya aktîvkirinê sentez û serbestberdana hormona mezinbûnê (GH) ji hêla gewrê hîpofîza pêşîn ve pêşve dike. Piştî ku dikeve nav xwînê, digihîje organên armanc ên wekî kezeb, kezeb teşwîq dike ku faktora mezinbûnê-1-ê ya mîna însulînê (IGF-1) sentez bike û derxe. IGF-1 wekî navbeynkarek sereke ya bandorên metabolîk ên GH-ê dike û di metabolîzma rûnê de rolek girîng dilîze. IGF-1 dikare riya nîşana PI3K-AKT çalak bike, apoptosis adipocyte asteng bike, û fonksiyona adipocyte normal biparêze. Di heman demê de ew hilgirtin û oksîdasyona asîdên rûn ji hêla adipocytes ve pêşve dike, kombûna rûnê di nav hucreyan de kêm dike. Di nexweşên HIV-ê de, fonksiyona eksê faktora mezinbûnê ya hormona mezinbûnê-mîna însulînê bi gelemperî ji ber nexweşî bixwe û bandorên terapiya antiretroviral (ART) xera dibe. Tesamoreli dikare vê eksê çalak bike da ku fonksiyona birêkûpêk a metabolîzma rûnê ya normal vegerîne.
Bandorên rasterast li ser metabolîzma adipocyte
Pêşxistina lîpolîzê: Tesamoreli dikare vegotin û çalakiya lipase-hesas a hormonê (HSL) di adipocytes de sererast bike. HSL di lîpolîzê de enzîmek sereke ye, ku hîdrolîza trîglîserîd di nav glycerol û asîdên rûn de katalîze dike, bi vî rengî metabolîzma katabolîk a rûnê pêşve dike. In vitro, lê zêdekirina Tesamoreli li adipocytes çandî bi girîngî çalakiya HSL-ê zêde dike û serbestberdana asîda rûnê berbiçav zêde dike. Tesamoreli di heman demê de dikare nerasterast HSL-ê çalak bike bi rêgezkirina rêça îşaretkirinê ya AMP (cAMP) -proteîn kinase A (PKA) cyclic, û lîpolîzê bêtir pêşve bixe. Di nexweşên HIV-ê de, ev bandora lîpolîz-pêşvebirinê dibe alîkar ku berhevkirina rûnê zêde, nemaze kêmkirina rûnê visceral kêm bike, bi vî rengî belavkirina rûnê ne normal di nexweşan de çêtir dike.
Rêzkirina oksîdasyona asîda rûnê: Tesamoreli çalakiya enzîmên sereke yên ku di oksîdasyona asîda rûnê de di nav adipocytes de têkildar in, wekî carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) zêde dike. CPT1 ji bo ketina asîda rûnê ji bo β-oksîdasyonê enzîma rêje-sînorker e ji bo ketina mîtokondrîyan, û çalakiya wê ya pêşkeftî perçebûna oksîdasyonê ya asîdên rûnê di nav mitochondria de pêşve dike, enerjiyê ji hucreyan re peyda dike. Tesamoreli di heman demê de dikare vegotina enzîm û veguhezkerên din ên ku di β-oksîdasyona asîda rûn de beşdar in, wek acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) û veguhezkarê asîda rûn 1 (FATP1) birêkûpêk bike, û pêvajoya metabolê ya oksîdasyona asîda rûn baştir bike. Bi pêşvexistina oksîdasyona asîda rûnê, Tesamoreli dikare hilanîna rûnê di nav hucreyan de kêm bike û nexweşiyên metabolîzma lîpîdê di nexweşên HIV de baştir bike.
Rêzkirina vegotina genê ya bi metabolîzma lîpîdê ve girêdayî ye
Bandora li ser genên girêdayî adipogenesis: Tesamoreli dikare vegotina genên girêdayî adipogenesis, wek receptorê γ aktîfkirî-proliferatorê peroxisome (PPARγ) û CCAAT / proteîna girêdayiyê α (C/EBPα) asteng bike. PPARγ di cûdahiya adipocyte û adipogenesis de faktorek veguheztinê ya sereke ye, ku cûdabûna fibroblastan di adipocytes gihîştî de pêşve dike, û vegotina rêzek genên bi adipogenesis-ê ve girêdayî ye, wek proteîna girêdana asîda rûnê 4 (FABP4) û asîda rûnê synthase (FAS). C/EBPα di cihêrengiya adipocyte û adipogenesis de jî rolek girîng dilîze. Bi astengkirina vegotina PPARγ û C/EBPα, Tesamoreli cûdabûna adipocyte û adipogenesis kêm dike, bi vî rengî berhevkirina rûnê di laş de kêm dike. Di nexweşên HIV-ê de, ev bandora birêkûpêk a li ser genên girêdayî adipogenesisê dibe alîkar ku hilberîna rûnê ya zêde ya ku ji hêla metabolîzma rûnê ne normal ve hatî rastkirin rast bike.
Figure 2 Têkiliya Guhertinên Plasma VEGFA û CSF1 bi Guhertina NAS Score di Beşdarên Tesamoreli-Treated.
Rêzkirina genên veguheztina lîpîd û metabolîzmê: Tesamoreli dikare vegotina genên ku bi veguheztin û metabolîzma lîpîdê ve girêdayî ne, wekî endamên malbata apolipoprotein (Apo) rêve bike. ApoB apolipoproteîna seretayî ya lîpoproteîna pir kêm-dansî (VLDL) û lîpoproteînên dendika kêm (LDL) e, û astên vegotina wê ji nêz ve bi astên VLDL û LDL-ê yên plazmayê re têkildar in. Tesamoreli dikare bilêvkirina ApoB kêm bike, sentez û vekirina VLDL û LDL kêm bike, bi vî rengî asta plasma ya lîpoproteînên atherogenîk kêm bike. Wekî din, Tesamoreli dikare îfadeya ApoA-I, apolipoproteina bingehîn a lîpoproteînên dendika bilind (HDL) sererast bike. Zêdebûna îfadeya ApoA-I dibe alîkar ku asta HDL bilind bibe, veguheztina berevajî ya kolesterolê pêşve bibe, û xetera nexweşiya dil kêm bike. Di nexweşên HIV-ê de, ku nexweşiyên metabolîzma lîpîdê bi gelemperî bi anormaliyên metabolîzma lîpîdê re têkildar in, bandorên birêkûpêk ên Tesamoreli li ser veguheztina lîpîd û genên metabolîzmê dikarin bibin alîkar ku profîlên lîpîdê yên nexweşan baştir bikin.
Bandorên Taybet ên Tesamoreli li ser Metabolîzma Lîpîdê di Nexweşên HIV de
Kêmkirina Tîsa Adîposa Visceral (VAT)
Tesamoreli di nexweşên HIV-ê de VAT-ê bi girîngî kêm dike. Di ceribandinek klînîkî ya Qonaxa III ya ku tê de nexweşên HIV-ê tê de beşdar bûn, beşdaran bi rengek bêserûber hatin peywirdar kirin ku rojane 2 mg Tesamoreli an jî cîhek ji bo 26 hefteyan bistînin. Di koma dermankirinê ya Tesamoreli de, nexweşan kêmbûnek girîng a VAT nîşan dan, û ev kêmbûn li ser nexweşên xwedan taybetmendiyên bingehîn ên cihêreng (mînak, hebûn an tunebûna qelew-stûyê) hate dîtin. Ji bo bersivdêrên Tesamoreli (wek nexweşên ku bi kêmî ve 8% kêmkirina VAT-ê têne pênase kirin û yên ku bi dermankirinê ve girêdayî ne), VAT bi girîngî kêm bû bêyî hebûna rûnê stû û piştê, û di navbera her du koman de cûdahiyek girîng a statîstîkî tune bû (P = 0.657). Ev pêşniyar dike ku Tesamoreli di kêmkirina VAT-ê de di nexweşên HIV-ê de, serbixwe ji hebûna qelew-stûyê, xwedî bandorek berfireh e. Kêmkirina VAT ne tenê xuyangiya laşî ya nexweşan baştir dike, lê ya girîngtir xetera tevliheviyên metabolîk ên girêdayî VAT, wek nexweşiya dil û damar û berxwedana însulînê kêm dike.
Başkirina metabolîzma rûnê kezebê
Kêmkirina naveroka rûnê kezebê: Di nexweşên HIV-ê de, bûyera nexweşiya kezeba rûnê ya ne-alkolîk (NAFLD) zêde ye û ji nêz ve bi metabolîzma rûnê ne normal ve girêdayî ye. Tesamoreli bandorek dermankirinê ya erênî li ser NAFLD-a HIV-ê heye. Di lêkolînek randomkirî, du-kor, pir-navendî de, nexweşên bi HIV-ê yên bi perçeyek rûnê kezebê (HFF) ≥5% bi korfelaqî ji koma tesamorelin an koma cîhbo re hatin veqetandin û 12 mehan hatin derman kirin. Encaman destnîşan kir ku nexweşên di koma Tesamoreli de kêmbûnek girîngtir di HFF de heye, bi mezinahiya bandorek bêkêmasî ya -4,1% (95% CI -7,6 ber -0,7, P = 0,018, P = 0,018) û kêmbûnek têkildar ji% 37 ji bingehîn (95% CI -67 ber -7, P = 0,016). Piştî 12 mehên dermankirinê, 35% ji nexweşên di koma Tesamoreli de asta HFF li jêr 5%, li gorî tenê 4% di koma cîhbo (P = 0,0069) de heye. Ev destnîşan dike ku Tesamoreli bi bandor naveroka rûnê kezebê kêm dike û metabolîzma rûnê kezebê di nexweşên HIV de çêtir dike.
Bandorên potansiyel ên li ser histolojiya kezebê: Analîza profîlên vegotina genê kezebê di nexweşên HIV-NAFLD de eşkere kir ku Tesamoreli komên genê yên ku bi iltîhaba, tamîrkirina tevnvîsê, û dabeşkirina hucreyê di kezebê de ne rêkûpêk dike. Zêdetir lêkolînên proteomîk destnîşan kirin ku Tesamoreli rê li ber kêmbûnek girîng a asta proteîna plazmayê ya faktora mezinbûna endotelyal A (VEGFA), veguheztina faktora mezinbûnê β1 (TGFB1), û faktora stimulasyona koloniya macrofage 1 (CSF1) kir, ku ji nêz ve bi fibroza kezebê û iltîhaba re têkildar in. Di nexweşên ku bi Tesamoreli re têne derman kirin, kêmbûna di plasma VEGFA û CSF1 de bi kêmbûna xalên çalakiya NAFLD re têkildar bû, dema ku kêmbûna TGFB1 û CSF1 bi kêmbûna pîvanên fibrosis-asta genê re têkildar bû. Ev pêşniyar dike ku Tesamoreli dibe ku bandorên bikêr li ser histolojiya kezebê bi rêkûpêkkirina iltîhaba û rêyên têkildarî fibrosis-ê di kezebê de bike.
Figure 3 Têkiliya Guhertinên Di Plasma TGFB1 û CSF1 de bi Guhertina Pûana Fibrosis-Asta Gene di Beşdarên Tesamore-Treated de.
Rêziknameya Belavkirina Fatê ya Tev-Bed û Pêkhatina Laş
Kêmkirina rûnê stûnê: Digel kêmkirina VAT-ê, Tesamoreli di nexweşên HIV-ê de bandorek birêkûpêk a girîng li ser rûnê stûnê jî heye. Di lêkolînên klînîkî de, nexweşên ku bi Tesamoreli re têne derman kirin kêmbûnek hêdî-hêdî di naveroka rûnê stûnê de destnîşan kirin, ku ev dibe alîkar ku şeklê laş çêtir bike û pirsgirêkên wekî derziya zikê ku ji ber belavkirina rûnê ne normal ve hatî çêkirin kêm bike. Kêmkirina rûnê stûnê bi kêmkirina VAT-ê ve girêdayî ye, bi hev re pêkhateya laş baştir dike.
Başkirina dora kemberê: Derdora bejê nîşanek girîng a kombûna qelewiya zikê ye. Dermankirina Tesamoreli di nexweşên HIV-ê de dorhêla bejê bi girîngî baştir dike. Di ceribandinên klînîkî yên têkildar de, hem bersivkerên Tesamoreli bi qelew-stûyê pişt û bêyî wê kêmbûnek girîng a dora kemberê piştî 26 hefteyên dermankirinê nîşan dan. Pêşveçûna dorhêla bejnê ne tenê kêmbûna rûnê zikê nîşan dide lê di heman demê de ji nêz ve bi kêmbûna xetereyên metabolîk ên wekî nexweşiya dil û damar re jî têkildar e.
Bandorên li ser pîvanên pêkhateya laşê din: Tesamoreli di nexweşên HIV-ê de li ser parametreyên din ên pêkhateya laşê jî bandorek rêkûpêk heye. Mînakî, di hin lêkolînan de, dema ku nîşaneya girseya laş (BMI) ti guhertinên girîng nîşan neda, pêkhateya rûnê laş çêtir bû. Tesamoreli dikare dabeşkirina rûnê laş xweşbîn bike bêyî ku bandorê li giraniya giştî bike, berhevkirina rûnê zêde kêm bike, hêmanên girseya laşê bêhêz wekî masûlkeyê zêde bike, û kalîteya laşê nexweşan zêde bike.
Serîlêdana Tesamoreli di Metabolîzma Fatê de Di Nexweşên HIV de
Nifûsa Armanc
Nexweşên HIV ên bi metabolîzma rûnê nenormal: Tesamoreli di serî de ji bo nexweşên HIV ên bi metabolîzma rûnê nenormal, nemaze yên bi qelewbûna zêde ya rûnê re tê destnîşan kirin (mînak, wekî ku ji hêla CT an MRI skanên zikê ve têne destnîşan kirin ku tevna rûnê ya visceral [VAT] ji rêzikên normal derbas dibe) têne destnîşan kirin. Van nexweşan bi gelemperî qelewiya zikê, zêdebûna dora kemberê nîşan didin, û dibe ku bi diyardeyên din ên sendroma metabolîk jî, wek berxwedana însulînê û dîslipidemia, diyar bibin.
Xelasî
Wekî kargêrek dermankirinê ya bi bandor ji bo metabolîzma rûnê nenormal di nexweşên HIV de, Tesamoreli metabolîzma rûnê bi gelek mekanîzmayan ve rêve dike, di kêmkirina VAT-ê de, baştirkirina metabolîzma rûnê kezebê, birêkûpêkkirina belavkirina rûnê ya tevahiya laş, û xweşbînkirina pêkhateya laş de rolek girîng dilîze.
Çavkanî
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Bandora Tesamoreli li Kesên bi HIV-ê bi û bê Qelewiya Dorsocervical: Analîza Post Hoc ya Qonaxa III Dadbariya Kontrolkirina Placebo ya Ducarî ya Kor [J]. Nexweşiyên Infeksiyonê yên Forumê Vekin, 2020,7(Pêvek_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Rapora Çavdêriya Klînîkî: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Ajansa Kanadî ji bo Derman û Teknolojiyên Tenduristiyê, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
