|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ GLP-2 Strukturu
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulyar Formula: C 225H 348N 48O68 Molekulyar çəki: 4813 q/mol CAS nömrəsi: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimlər: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 Araşdırması
GLP-2-nin tədqiqat fonu nədir?
GLP-2 sintetik polipeptid preparatıdır və onun inkişafı 2-ci tip metabolizm mellitus və piylənmənin müalicəsində mövcud GLP-1 reseptor agonistlərinin məhdudiyyətlərinin dərindən dərk edilməsindən irəli gəlir. GLP-1 reseptor agonistləri artıq qanda qlükoza nəzarətində və arıqlamaqda əla performans göstərsələr də, alimlər müəyyən etmişlər ki, onlar GLP-1 reseptorunu aktivləşdirsələr də, onların GİP reseptoruna aktivləşdirmə təsiri nisbətən zəifdir və bu, dərmanların müalicəvi təsirini müəyyən dərəcədə məhdudlaşdırır. Buna görə də, tədqiqat və inkişaf qrupu daha əhatəli və effektiv qan qlükoza nəzarəti və çəki idarəçiliyinə nail olmaq ümidi ilə həm GIPR, həm də GLP-1R-ni eyni vaxtda aktivləşdirə bilən yeni bir dərman növü hazırlamağa sadiqdir [1] .
GLP-2-nin tədqiqat və inkişaf prosesi zamanı alimlər çoxlu sayda fundamental tədqiqat və klinik sınaqlar həyata keçirmişlər. İlk növbədə, kliniki tədqiqat mərhələsində GLP-2-nin farmakodinamik xüsusiyyətləri heyvan təcrübələri vasitəsilə dərindən qiymətləndirilmiş və qanda qlükoza nəzarətində və çəki itirməkdə potensialı yoxlanılmışdır. Nəticələr göstərdi ki, GLP-2 heyvan modellərində qan qlükoza səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər və eyni zamanda çəki idarə etməkdə yaxşı nəticə göstərmişdir. Bu müsbət tapıntılar sonrakı klinik sınaqlar üçün möhkəm zəmin yaratdı.
Sonradan GLP-2 I, II və III faza sınaqları daxil olmaqla klinik sınaq mərhələsinə daxil oldu. Faza I sınaqda preparatın təhlükəsizliyi, dözümlülüyü və farmakokinetik xüsusiyyətləri əsasən qiymətləndirilmiş və nəticələr GLP-2-nin yaxşı təhlükəsizlik və tolerantlığa malik olduğunu göstərmişdir. II faza sınağı 2-ci tip metabolizm mellituslu xəstələrdə GLP-2-nin müxtəlif dozalarının effektivliyini və təhlükəsizliyini daha da araşdırdı və ilkin olaraq onun effektiv doza diapazonunu təyin etdi. SURPASS silsiləsi kimi ən mühüm mərhələ III klinik sınaqlar 2-ci tip metabolizm mellituslu çoxlu sayda xəstələri əhatə etdi. Nəticələr göstərdi ki, GLP-2 qan qlükozasını və çəkisini azaltmaqda GLP-1 kimi mövcud GLP-1 reseptor agonistlərindən əhəmiyyətli dərəcədə üstündür. Bu sıçrayışlı nəticə GLP-2-nin marketinq tətbiqi üçün güclü sübut dəstəyi təmin etdi [1].
GLP-2 39 amin turşusundan ibarət polipeptiddir və onun sabitliyini və effektivliyini artırmaq üçün fərdi amin turşuları struktur olaraq dəyişdirilmişdir. Bu unikal struktur dizayn GLP-2-yə iki inkretin hormonunun, GIP və GLP-1-in təsirlərini bir molekula inteqrasiya etməyə və ikili təsir mexanizmi vasitəsilə qan qlükozasına nəzarətdə iştirak edən hormon reseptorlarını aktivləşdirməyə imkan verir. Xüsusilə, GLP-2 həm mədəaltı vəzi, həm də mərkəzi sinir sisteminə təsir göstərə bilər. Bir tərəfdən, o, insulin ifrazını təşviq edir və qlükaqonun sərbəst buraxılmasını maneə törədir, bununla da qan qlükozasını effektiv şəkildə azaldır; digər tərəfdən mədə boşalmasını gecikdirərək və toxluğu artıraraq iştahı və qida qəbulunu azaldır və beləliklə də çəki idarə etməsinə nail olur. Bu ikili təsir mexanizmi GLP-2-yə 2-ci tip metabolizm və piylənmənin müalicəsində unikal üstünlüklər verir, xəstələrə daha əhatəli müalicə variantı təqdim edir [1].
GLP-2-nin təsir mexanizmi nədir?
GLP-2 qanda qlükozanı bir çox mexanizmlər vasitəsilə aşağı salır: GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi: GLP-2 təbii GLP-1-in təsirini təqlid edərək pankreasın β hüceyrələrindəki GLP-1 reseptoruna bağlanır. GLP-1 bağırsaqda istehsal olunan bir hormondur və qlükoza homeostazını qorumaq üçün çox vacibdir 2. O, insulin sintezini, insulin ifrazını və qlükoza sensasiyasını təşviq edə bilər və toxluğu təşviq etmək və iştahı 2-in qarşısını almaq üçün qlükaqonun ifrazını azalda bilər.
Bu aktivləşdirmə insulin ifrazını təşviq edə bilər. İnsülin bədəndə qlükoza səviyyəsini aşağı salan əsas hormondur, hüceyrələr tərəfindən qlükoza qəbulunu və istifadəsini artıra bilər və bununla da qanda qlükoza səviyyəsini azaldır. 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə insulin ifrazı qeyri-kafi olur və ya hüceyrələrin insulinə həssaslığı azalır, bu da qanda qlükozanın artmasına səbəb olur. GLP-2 qanda qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırmağa kömək edən GLP-1 reseptorunu aktivləşdirərək insulin ifrazını artırır. Eyni zamanda, GLP-1 reseptorunun aktivləşməsi qlükaqonun sərbəst buraxılmasını da maneə törədə bilər. Qlükaqon adətən aclıq vəziyyətində glikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir, qanda qlükoza istehsalını artırır. Qlükaqonun təsirini maneə törətməklə, GLP-2 qan qlükozasını idarə etməyə kömək edən qan qlükoza mənbəyini daha da azaldır [2] (Anonim, 2023).
GIP reseptorunun aktivləşdirilməsi: GLP-2 eyni zamanda GIP reseptoruna təsir göstərir. Aktivləşdirildikdən sonra insulin həssaslığını və ifrazını artıra bilər. GIP reseptoru əsasən mədəaltı vəzinin β hüceyrələri kimi toxumalarda mövcuddur. Aktivləşdirildikdən sonra hüceyrədaxili siqnal yolunun keçirilməsi yolu ilə insulin ifrazı artır və hüceyrələrin insulinə reaksiyası yaxşılaşır, bununla da qanda qlükoza 2 daha effektiv şəkildə azalır. GLP-2 birinci sinifdə ikili qlükaqonabənzər peptid-1 və qlükozadan asılı peptid-1 və yetkin xəstələr üçün insulinotropik polipept2 ilə təsdiqlənmiş qlükozadan asılı polipeptdir. pəhriz və idmana əlavə olaraq metabolizm mellitus 2. GLP-2 39 amin turşusu peptidindən ibarət olan GIP ardıcıllığına əsaslanan sintetik kimyəvi strukturdur. O, insulin ifrazını artırır, qlükozadan asılı olaraq qlükaqonun sərbəst buraxılmasını azaldır, oruc və yeməkdən sonra qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır, toxluğu artırır, çəkini azaldır və mədə boşalmasını gecikdirir 2.
Bu ikili reseptor agonist təsiri GLP-2-ni tək GLP-1 reseptor agonistlərinə nisbətən insulin ifrazını təşviq etməkdə və qlükaqonun ifrazını maneə törətməkdə daha təsirli edir [2].
Mədənin boşalmasını gecikdirmək və toxluğu artırmaq: GLP-2 mədə boşalmasını gecikdirə bilər, qidanın mədədə qalma müddətini uzadır, qida maddələrinin udulma sürətini yavaşlatır və beləliklə, yeməkdən sonra qanda qlükozanın kəskin artmasının qarşısını alır. Preklinik və klinik tədqiqatlarda GLP-2-nin mədə boşalmasına təsiri GLP-1 reseptor agonistlərinin təsiri ilə müqayisə edilə bilər. Pəhrizdən qaynaqlanan obez siçanlarda GLP-2 ilə mədə boşalmasının gecikmə dərəcəsi GLP-1 ilə oxşardır, lakin bu kəskin inhibitor təsirlər 2 həftəlik müalicədən sonra yox olur. Tip 2 metabolizmi olan və olmayan iştirakçılarda həftədə bir dəfə GLP-2 (müvafiq olaraq ≥5 və ≥4,5 mq) bir dozadan sonra mədə boşalmasını gecikdirir. Sağlam iştirakçılarda bu təsir GLP-2 və ya dulaqlutidin çoxlu dozalarından sonra zəiflədi [3] .
Eyni zamanda, mərkəzi sinir sisteminə də təsir göstərə bilər, toxluğu artırır, iştahı və qida qəbulunu azaldır. Pəhriz qəbuluna nəzarət etməklə, dolayı yolla qan qlükoza səviyyəsini idarə etməyə kömək edir, xüsusilə də tez-tez 2-ci tip metabolizm mellituslu xəstələrin müşayiət etdiyi piylənmə problemi üçün uyğundur və insulin müqavimətini və ümumi metabolik vəziyyəti yaxşılaşdırmağa kömək edir [2].
İnsulin həssaslığının və lipid mübadiləsinin yaxşılaşdırılması: GLP-2-nin insulin həssaslığı ilə əlaqəli bir adipositokin olan adiponektinin səviyyəsini artırdığı aşkar edilmişdir. Adiponektin səviyyəsinin artması insulin həssaslığını yaxşılaşdırmağa kömək edir, hüceyrələri insulinə daha həssas edir və beləliklə, qlükozanı daha effektiv qəbul edir və istifadə edir, qan qlükozasını azaldır [2].
Bundan əlavə, GLP-2 lipid profilini yaxşılaşdıra bilər və ürək-damar sağlamlığına potensial qoruyucu təsir göstərir. GLP-2-nin qan təzyiqini yaxşılaşdıra, aşağı sıxlıqlı lipoprotein (LDL) xolesterini və trigliseridləri azaltmağa qadir olduğu sübut edilmişdir [4] .Bu, qan qlükozasının idarə olunmasında onun hərtərəfli faydalarını daha da dəstəkləyir.
Əlaqədar tədqiqat
Piylənmə və tip 2 metabolizmi olan xəstələrdə çəki idarə etmənin effektivliyi:
Çoxsaylı klinik tədqiqatlar əhəmiyyətli kilo itkisi təsirlərini təsdiqlədi: 'SURMOUNT-2' adlı bir araşdırmada bu sınaq yeddi ölkədə aparılan 3-cü faza, ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo-nəzarətli sınaq idi. Bədən kütləsi indeksi (BMI) 27 kq/m⊃2 olan böyüklər (≥18 yaş); və ya daha yüksək və 7-10% qlikasiya olunmuş hemoglobin (HbA₁c) 72 həftə ərzində həftədə bir dəfə GLP-2 (10 mq və ya 15 mq) dərialtı inyeksiya və ya plasebo qəbul etmək üçün təsadüfi olaraq təyin edilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, 72-ci həftədə GLP-2 10 mq və 15 mq qruplarında çəki itirmə faizi müvafiq olaraq -12,8% və -14,7%, plasebo qrupunda isə -3,2% olmuşdur. Plasebo ilə müqayisədə GLP-2 10 mq və 15 mq-ın təxmin edilən müalicə fərqləri müvafiq olaraq -9,6 faiz bəndi və -11,6 faiz bəndi təşkil etmişdir ki, bunların hər ikisi statistik cəhətdən əhəmiyyətli olmuşdur (p<0,0001). Bundan əlavə, GLP-2 ilə müalicə olunan daha çox xəstə 5% və ya daha çox çəki itirmə həddinə çatdı (79-83% -ə qarşı 32%) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' tədqiqatında ilkin orta çəki 100,7 kq, BMI 36,1 kq/m² və HbA₁c 8,02% təşkil etmişdir. 72 həftəlik müalicədən sonra GLP-2 nəinki çəkisini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı, həm də qanda qlükoza nəzarətində müsbət rol oynadı [5].
Metabolizmlə əlaqəli neyropatiyaya yaxşılaşdırıcı təsir:
Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, qlükaqona bənzər peptid 1 reseptor agonistləri (GLP1-RA) yaddaş, öyrənmə və idrak pozğunluğunun aradan qaldırılması ilə 2-ci tip metabolizm mellituslu xəstələrdə demans riskini azalda bilər. İkiqat qlükozadan asılı insulin polipeptid reseptor agonisti (GIP-RA)/GLP-1RA olaraq GLP-2 neyron böyüməsi (CREB və BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 nisbəti), differensiallaşma (pAkt, MAP2, GAP43), insulin, GLP4T1 və müqavimət (AGBLLUG1) markerlərinə təsiri üçün tədqiq edilmişdir. GLUT3 və SORBS1) neyroblastoma hüceyrə xəttində (SHSY5Y). Nəticələr ilk dəfə olaraq GLP-2-nin pAkt/CREB/BDNF yolunun və aşağı axın siqnal kaskadlarının aktivləşdirilməsində rolunu, həmçinin onun neyroproteksiyada effektivliyini vurğuladı. O, həmçinin göstərdi ki, GLP-2 neyron səviyyəsində hiperqlikemiya və insulin müqaviməti ilə əlaqəli təsirlərə qarşı çıxa bilər. Buna görə də, GLP-2 hiperqlikemiyanın səbəb olduğu neyrodejenerasiyanı yaxşılaşdıra və neyron insulin müqavimətini aradan qaldıra, maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli neyropatiyanın yaxşılaşdırılmasına dair yeni anlayışlar təmin edə bilər [6] .
2-ci tip metabolizm mellitusunun müalicəsində tədqiqatın inkişafı:
Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, yeni bir hipoqlikemik dərman növü olan GLP-2 ABŞ-da metabolizmin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti olmuşdur. Çoxlu geniş miqyaslı klinik sınaqlarda qanda qlükoza azaldılması və çəki itkisi üçün əhəmiyyətli təsirlərə malik olduğu təsdiq edilmişdir və onun ürək-damar sisteminin qorunmasında da böyük potensiala malik olduğuna dair sübutlar mövcuddur. Bundan əlavə, sintetik peptidlər konsepsiyası GLP-2 üçün bir çox naməlum imkanlar açdı. Davam edən sınaqlar (NCT04166773) və sübutlar onun alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi (NAFLD), böyrək və neyroproteksiya və s. sahələrdə perspektivli bir dərman olduğunu göstərir [7]..
uzunmüddətli təsiri : Tirzepatidin ürək-damar sağlamlığına
GLP-2 kilo itkisini təşviq edərək ürək-damar xəstəlikləri riskini azalda bilər. Amerikalı yetkinlərdə GLP-2-nin piylənmə və ürək-damar xəstəlikləri hadisələrinə təsirini araşdıran bir araşdırma [8] . Tədqiqat göstərdi ki, GLP-2 müalicəsi üçün uyğun olan Amerikalı yetkinlər arasında 15 mq GLP-2 ilə müalicə edildikdən sonra, böyüklərin 70,6% və 56,7% -nin çəki itkisi müvafiq olaraq ≥15% və bu ortalama sayının ≥12% olduğu təxmin edilmişdir. obez insanlar 58,8% azalıb. Ürək-damar xəstəlikləri olmayan insanlarda təxmin edilən 10 illik ürək-damar xəstəlikləri riski müalicədən əvvəl 10,1%-dən müalicədən sonra 7,7%-ə qədər azalmışdır ki, bu da mütləq riskin 2,4% və nisbi riskin 23,6% azaldığını əks etdirir ki, bu da 10 il ərzində 2 milyon ürək-damar xəstəliyinin qarşısını almaq olar.
Nəticə olaraq, GLP-2 GIP və GLP-1 reseptorlarının yeni ikili agonistidir və tip 2 metabolizm mellitusunun və piylənmənin müalicəsində böyük əhəmiyyət kəsb edir. O, insulin ifrazını daha effektiv şəkildə təşviq edə, qlükaqonun ifrazını maneə törədə, qan qlükozasını dəqiq tənzimləyə, ağırlaşma riskini azalda, mədəaltı vəzin β-hüceyrələrinin funksiyasını yaxşılaşdıra və maddələr mübadiləsinin inkişafını ləngidə bilər. Həm də ürək-damar sisteminə qoruyucu təsir göstərir. Piylənmənin müalicəsində, qida qəbulunu effektiv şəkildə azalda, iştahı azalda, toxluq hissini artıra, obez xəstələrin arıqlamasına kömək edə bilər və piylənmə ilə bağlı ağırlaşmaların riskini azalda bilər. O, həmçinin insulin müqavimətini və lipid mübadiləsini yaxşılaşdıra bilər. Bundan əlavə, o, qeyri-spirtli steatohepatit, yuxu apne sindromu və ürək çatışmazlığı kimi metabolik anormallıqlarla əlaqəli xəstəliklərin müalicəsində potensial göstərir və eyni zamanda daha əhatəli bir müalicə planı təmin edərək, bir çox metabolik göstəriciləri yaxşılaşdıra bilər. Onun həftədə bir dəfə inyeksiya yeridilməsi metodu istifadəsi rahatdır və xəstələrin müalicəyə uyğunluğunu yaxşılaşdıra bilər. Qanda qlükoza və çəkiyə effektiv nəzarət etməklə və fəsadların yaranma riskini azaltmaqla xəstələrin fiziki vəziyyətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmaq, onların gündəlik fəaliyyət qabiliyyətini və həyat keyfiyyətini artırmaq, xəstəliyə nəzarətdə inamını artırmaq, psixoloji yükünü yüngülləşdirmək və sosial uyğunlaşma qabiliyyətini artırmaq olar.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Dr. William T. Garvey, Birminghamdakı Alabama Universiteti, Aston Universiteti və Birmingem Veteranlarının İşləri Tibb Mərkəzi də daxil olmaqla bir çox nüfuzlu qurumlarla əlaqəli görkəmli alim və tədqiqatçıdır. Onun akademik təcrübəsi və peşəkar təcrübəsi tibb və elmi sahələrdə geniş spektri əhatə edir. Dr Garvey ürək-damar sistemi və kardiologiyaya xüsusi diqqət yetirməklə endokrinologiya və maddələr mübadiləsi, qidalanma və dietetika, biokimya və molekulyar biologiya, həmçinin ümumi və daxili tibb sahələrinə mühüm töhfələr vermişdir. Onun işi geniş şəkildə tanınıb və təqdir edilib, xüsusən də həm 2023, həm də 2024-cü illər üçün Çarpaz sahə kateqoriyasında Yüksək İstinad Edilən Tədqiqatçı adına layiq görülüb ki, bu da onun tədqiqatının daha geniş elmi ictimaiyyətə əhəmiyyətli təsirini və təsirini əks etdirir.
Dr Garvey-nin tədqiqat maraqları və təcrübəsi metabolik xəstəliklər və onların idarə edilməsinin müxtəlif aspektlərini əhatə edir. O, yeni terapevtik strategiyaları üzə çıxarmaq və xəstələrin nəticələrini yaxşılaşdırmaq məqsədi ilə maddələr mübadiləsi mellitus, piylənmə və onlarla əlaqəli ağırlaşmaların öyrənilməsində fəal iştirak etmişdir. Onun işi əsas elmi tədqiqatları, klinik sınaqları və tərcümə tədqiqatlarını əhatə edir, laboratoriya tapıntıları ilə real tibbi tətbiqlər arasında körpü yaradır. Özünün geniş araşdırması ilə Dr.Qarvi metabolik pozğunluqların əsas mexanizmlərinin daha dərindən dərk edilməsinə töhfə vermiş və endokrinologiya və metabolizm sahəsində klinik təlimatların və müalicə protokollarının formalaşmasına kömək etmişdir. Dr. William T. Garvey sitat istinadında verilmişdir [5].
