|
1 to'plam (10 flakon)
| Miqdori: | |
|---|---|
▎ GLP-2 tuzilishi
Manba: PubChem |
Ketma-ket: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulyar formula: C 225H 348N 48O68 Molekulyar og'irligi: 4813 g / mol CAS raqami: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimlar: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 tadqiqoti
GLP-2 tadqiqotining asosi nima?
GLP-2 sintetik polipeptid preparati bo'lib, uning rivojlanishi 2-turdagi metabolizm va semirishni davolashda mavjud GLP-1 retseptorlari agonistlarining cheklovlarini chuqur tushunishdan kelib chiqadi. GLP-1 retseptorlari agonistlari allaqachon qondagi glyukoza nazorati va vazn yo'qotishda juda yaxshi samaradorlikni ko'rsatgan bo'lsa-da, olimlar GLP-1 retseptorini faollashtirganda, ularning GIP retseptorlariga faollashtiruvchi ta'siri nisbatan zaif ekanligini aniqladilar, bu ma'lum darajada dorilarning terapevtik ta'sirini cheklaydi. Shu sababli, tadqiqot va ishlanmalar guruhi qondagi glyukoza miqdorini yanada kengroq va samarali nazorat qilish va vaznni boshqarishga erishish umidida bir vaqtning o'zida GIPR va GLP-1R ni faollashtiradigan yangi dori turini ishlab chiqishga intiladi [1] .
GLP-2 tadqiqot va ishlab chiqish jarayonida olimlar ko'plab fundamental tadqiqotlar va klinik sinovlarni o'tkazdilar. Avvalo, klinikadan oldingi tadqiqot bosqichida GLP-2 ning farmakodinamik xususiyatlari hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar orqali chuqur baholandi va uning qondagi glyukoza nazorati va vazn yo'qotishdagi salohiyati tekshirildi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, GLP-2 hayvonlar modellarida qon glyukoza darajasini sezilarli darajada kamaytirishi va vaznni boshqarishda ham yaxshi natijalarga erishdi. Ushbu ijobiy topilmalar keyingi klinik sinovlar uchun mustahkam poydevor yaratdi.
Keyinchalik, GLP-2 klinik sinov bosqichiga, shu jumladan I, II va III bosqich sinovlariga kirdi. Sinovning I bosqichida preparatning xavfsizligi, bardoshliligi va farmakokinetik xususiyatlari asosan baholandi va natijalar GLP-2 ning yaxshi xavfsizligi va tolerantligiga ega ekanligini ko'rsatdi. Ikkinchi bosqich sinovi 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda GLP-2 ning turli dozalarining samaradorligi va xavfsizligini qo'shimcha ravishda o'rganib chiqdi va uning samarali dozalari diapazonini oldindan aniqladi. SURPASS tadqiqotlari seriyasi kabi eng muhim bosqich III klinik sinovlari 2-toifa metabolizm mellitusli ko'plab bemorlarni qamrab oldi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, GLP-2 mavjud bo'lgan GLP-1 retseptorlari agonistlaridan, masalan, GLP-1, qon glyukoza va vaznini kamaytirishda sezilarli darajada ustundir. Ushbu yutuq natija GLP-2 ning marketing qo'llanilishi uchun kuchli dalillarni taqdim etdi [1].
GLP-2 39 ta aminokislotadan tashkil topgan polipeptid bo'lib, uning barqarorligi va samaradorligini oshirish uchun alohida aminokislotalar strukturaviy o'zgartirilgan. Ushbu noyob strukturaviy dizayn GLP-2 ga ikkita inkretin gormoni, GIP va GLP-1 ta'sirini bitta molekulaga birlashtirishga va ikkita ta'sir mexanizmi orqali qon glyukozasini nazorat qilishda ishtirok etadigan gormon retseptorlarini faollashtirishga imkon beradi. Xususan, GLP-2 ham oshqozon osti bezi, ham markaziy asab tizimiga ta'sir qilishi mumkin. Bir tomondan, u insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va glyukagonning chiqarilishini inhibe qiladi, shu bilan qon glyukozasini samarali ravishda kamaytiradi; boshqa tomondan, oshqozonni bo'shatishni kechiktirish va to'yinganlikni oshirish orqali ishtahani va oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi va shu bilan vaznni boshqarishga erishadi. Ushbu ikki tomonlama ta'sir mexanizmi GLP-2 ga 2-toifa metabolizm va semirishni davolashda noyob afzalliklarni beradi, bu esa bemorlarga yanada kengroq davolanish imkoniyatini beradi [1].
GLP-2 ta'sir mexanizmi qanday?
GLP-2 birgalikda ishlaydigan bir nechta mexanizmlar orqali qon glyukoza darajasini pasaytiradi: GLP-1 retseptorini faollashtirish: GLP-2 tabiiy GLP-1 ta'sirini taqlid qilib, oshqozon osti bezi b hujayralarida GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanadi. GLP-1 ichakda ishlab chiqariladigan gormon bo'lib, glyukoza gomeostazini 2 ta'minlash uchun juda muhimdir. U insulin sintezini, insulin sekretsiyasini va glyukoza sezilishini rag'batlantirishi va to'yinganlikni oshirish va ishtahani inhibe qilish uchun glyukagon sekretsiyasini kamaytirishi mumkin.
Ushbu faollashuv insulin sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin. Insulin tanadagi glyukoza miqdorini kamaytiradigan asosiy gormon bo'lib, u glyukozaning hujayralar tomonidan so'rilishini va undan foydalanishini oshiradi va shu bilan qon glyukoza darajasini pasaytiradi. 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda insulin sekretsiyasi etarli emas yoki hujayralarning insulinga sezgirligi pasayadi, bu qon glyukozasining oshishiga olib keladi. GLP-2 GLP-1 retseptorini faollashtirish orqali insulin sekretsiyasini oshiradi, bu qon glyukoza nazoratini yaxshilashga yordam beradi. Shu bilan birga, GLP-1 retseptorlarining faollashishi glyukagonning chiqarilishini ham inhibe qilishi mumkin. Glyukagon odatda ochlik holatida glikogenoliz va glyukoneogenezga yordam beradi, qonda glyukoza ishlab chiqarishni oshiradi. Glyukagon ta'sirini inhibe qilish orqali GLP-2 qon glyukoza manbasini yanada kamaytiradi, bu qon glyukozasini nazorat qilishga yordam beradi [2] (Anonim, 2023).
GIP retseptorini faollashtirish: GLP-2 bir vaqtning o'zida GIP retseptoriga ta'sir qiladi. Faollashtirilgandan so'ng u insulin sezgirligini va sekretsiyasini kuchaytirishi mumkin. GIP retseptorlari asosan oshqozon osti bezi b hujayralari kabi to'qimalarda mavjud. Faollashgandan so'ng, hujayra ichidagi signalizatsiya yo'lini o'tkazish orqali insulin sekretsiyasi kuchayadi va hujayralarning insulinga ta'sirchanligi yaxshilanadi, shu bilan qon glyukoza 2 ni yanada samarali kamaytiradi. GLP-2 - bu birinchi sinfdagi ikki tomonlama glyukagonga o'xshash peptid-1 va glyukozaga bog'liq bo'lgan bemorlarning insulinotropik polipeptini (IP tipidagi insulinotropik polipeptning kattalar bilan davolash uchun tasdiqlangan) xun va jismoniy mashqlar uchun qo'shimcha sifatida metabolizm mellitus 2. GLP-2 sintetik kimyoviy tuzilma bo'lib, GIP ketma-ketligiga asoslangan bo'lib, 39-aminokislota peptididan iborat. Bu insulin sekretsiyasini oshiradi, glyukozaga bog'liq holda glyukagonning chiqarilishini kamaytiradi, ochlik va ovqatdan keyin qondagi glyukoza darajasini pasaytiradi, to'yishni rag'batlantiradi, vaznni kamaytiradi va oshqozon bo'shatishini kechiktiradi.
Ushbu ikki tomonlama retseptorlari agonistlari ta'siri GLP-2 ni bitta GLP-1 retseptorlari agonistlariga qaraganda insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagon chiqarilishini inhibe qilishda samaraliroq qiladi [2].
Oshqozon bo'shatishni kechiktirish va to'yinganlikni oshirish: GLP-2 oshqozon bo'shatishini kechiktirishi, oshqozonda ovqatning qolish vaqtini uzaytirishi, ozuqa moddalarining so'rilish tezligini sekinlashtirishi va shu bilan ovqatdan keyin qon glyukozasining keskin o'sishiga yo'l qo'ymasligi mumkin. Preklinik va klinik tadqiqotlarda GLP-2 ning oshqozon bo'shatilishiga ta'siri GLP-1 retseptorlari agonistlari bilan solishtirish mumkin. Ovqatlanishdan kelib chiqqan semirib ketgan sichqonlarda GLP-2 tomonidan oshqozonni kechiktirish darajasi GLP-1ga o'xshaydi, ammo bu o'tkir inhibitiv ta'sir 2 haftalik davolanishdan keyin yo'qoladi. 2-toifa metabolizmi bo'lgan va bo'lmagan ishtirokchilarda haftada bir marta GLP-2 (mos ravishda ≥5 va ≥4,5 mg) bir martalik dozadan keyin oshqozon bo'shatilishini kechiktirdi. Sog'lom ishtirokchilarda bu ta'sir GLP-2 yoki dulaglutidning ko'p dozalaridan keyin zaiflashdi [3] .
Shu bilan birga, u markaziy asab tizimiga ham ta'sir qilishi, to'yinganlikni oshirishi, ishtahani va oziq-ovqat iste'molini kamaytirishi mumkin. Xun iste'molini nazorat qilish orqali u bilvosita qon glyukoza darajasini nazorat qilishga yordam beradi, ayniqsa semirish muammosi uchun mos keladi, ko'pincha 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlar bilan birga keladi va insulin qarshiligini va umumiy metabolik holatni yaxshilashga yordam beradi [2].
Insulin sezuvchanligi va lipid metabolizmini yaxshilash: GLP-2 insulin sezgirligi bilan bog'liq adipotsitokin bo'lgan adiponektin darajasini oshirishi aniqlandi. Adiponektin darajasining oshishi insulin sezgirligini oshirishga yordam beradi, hujayralarni insulinga sezgir qiladi va shu bilan glyukozani yanada samarali qabul qiladi va undan foydalanadi, qon glyukozasini kamaytiradi [2].
Bundan tashqari, GLP-2 lipid profilini yaxshilashi mumkin va yurak-qon tomir salomatligiga potentsial himoya ta'siriga ega. GLP-2 qon bosimini yaxshilash, past zichlikdagi lipoprotein (LDL) xolesterin va triglitseridlarni kamaytirishga qodir ekanligi isbotlangan [4] .Bu qon glyukozasini boshqarishda uning keng qamrovli afzalliklarini qo'shimcha ravishda qo'llab-quvvatlaydi.
Tegishli tadqiqotlar
Semirib ketgan va 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda vaznni boshqarish samaradorligi:
Bir nechta klinik tadqiqotlar vazn yo'qotishning sezilarli ta'sirini tasdiqladi: 'SURMOUNT-2' deb nomlangan tadqiqotda bu sinov etti mamlakatda o'tkazilgan 3-bosqich, ikki tomonlama ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi sinov edi. Tana massasi indeksi (BMI) 27 kg / m⊃2 bo'lgan kattalar (≥18 yosh); yoki undan yuqori va 7-10% glikatlangan gemoglobin (HbA₁c) 72 hafta davomida haftada bir marta teri ostiga GLP-2 (10 mg yoki 15 mg) yoki platsebo yuborish uchun tasodifiy tayinlangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, 72-haftada GLP-2 10 mg va 15 mg guruhlarida vazn yo'qotish ulushi mos ravishda -12,8% va -14,7%, platsebo guruhida esa -3,2% edi. GLP-2 10 mg va 15 mg ni platsebo bilan solishtirganda taxminiy davolash farqlari mos ravishda -9,6 va -11,6 foiz punktlarini tashkil etdi, ularning ikkalasi ham statistik jihatdan ahamiyatli edi (p<0,0001). Bundan tashqari, GLP-2 bilan davolangan bemorlarning ko'pchiligi 5% yoki undan ko'proq vazn yo'qotish chegarasiga erishdilar (32% ga nisbatan 79-83%) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' tadqiqotida o'rtacha o'rtacha vazn 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² va HbA₁c 8,02% edi. 72 haftalik davolanishdan so'ng GLP-2 nafaqat vaznni sezilarli darajada kamaytirdi, balki qon glyukoza nazoratida ham ijobiy rol o'ynadi [5].
Metabolizm bilan bog'liq neyropatiyaga ta'sirini yaxshilash:
Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, glyukagonga o'xshash peptid 1 retseptorlari agonistlari (GLP1-RA) xotira, o'rganish va kognitiv buzilishlarni bartaraf etish orqali 2-toifa metabolizm mellitusli bemorlarda demans xavfini kamaytirishi mumkin. Glyukozaga bog'liq bo'lgan insulin polipeptid retseptorlari agonisti (GIP-RA) / GLP-1RA sifatida GLP-2 neyron o'sishi (CREB va BDNF), apoptoz (BAX / Bcl2 nisbati), differentsiatsiya (pAkt, MAP2, GAP43), insulin, GLP4T va qarshilik (AGBLLUG1) belgilariga ta'siri uchun o'rganildi. GLUT3 va SORBS1) neyroblastoma hujayra chizig'ida (SHSY5Y). Natijalar birinchi marta GLP-2 ning pAkt/CREB/BDNF yo'lini va quyi oqim signalizatsiya kaskadlarini faollashtirishdagi rolini, shuningdek, uning neyroproteksiyadagi samaradorligini ta'kidladi. Bundan tashqari, GLP-2 neyron darajasida giperglikemiya va insulin qarshiligi bilan bog'liq ta'sirlarga qarshi turishi mumkinligini ko'rsatdi. Shu sababli, GLP-2 giperglikemiya tufayli kelib chiqqan neyrodegeneratsiyani yaxshilashi va neyron insulin qarshiligini engib, metabolizm bilan bog'liq neyropatiyaning yaxshilanishi haqida yangi tushunchalar berishi mumkin [6] .
2-toifa metabolizm mellitusini davolash bo'yicha tadqiqotlar:
Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, GLP-2 yangi turdagi gipoglikemik dori sifatida Qo'shma Shtatlarda metabolizmni davolash uchun tasdiqlangan birinchi ikki tomonlama GIP / GLP-1R agonisti bo'ldi. Ko'p miqyosli klinik sinovlarda qon glyukozasini sezilarli darajada kamaytiradigan va vazn yo'qotish ta'siriga ega ekanligi tasdiqlangan va u yurak-qon tomir himoyasida ham katta salohiyatga ega ekanligi haqida dalillar mavjud. Bundan tashqari, sintetik peptidlar kontseptsiyasi GLP-2 uchun juda ko'p noma'lum imkoniyatlarni ochib berdi. Davom etayotgan sinovlar (NCT04166773) va dalillar shuni ko'rsatadiki, u alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD), buyraklar va neyroproteksiyalar va boshqalar sohasida istiqbolli dori bo'lib ko'rinadi [7]..
uzoq muddatli ta'siri : Tirzepatidning yurak-qon tomir salomatligiga
GLP-2 vazn yo'qotishni rag'batlantirish orqali yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishi mumkin. Tadqiqot GLP-2 ning amerikalik kattalardagi semizlik va yurak-qon tomir kasalliklariga ta'sirini o'rganib chiqdi [8] . Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, GLP-2 davolash uchun mos bo'lgan amerikalik kattalar orasida, 15 mg GLP-2 bilan davolashdan so'ng, kattalarning 70,6% va 56,7 foizida vazn yo'qotishi mos ravishda ≥15% va bu o'rtacha ≥12% ni tashkil qiladi. semiz odamlar 58,8% ga kamaydi. Yurak-qon tomir kasalliklari bo'lmagan odamlarda yurak-qon tomir kasalliklarining taxminiy 10 yillik xavfi davolashdan oldin 10,1% dan davolashdan keyin 7,7% gacha kamaydi, bu xavfning mutlaq 2,4% ga va nisbiy xavfning 23,6% ga kamayishini aks ettiradi, ya'ni yurak-qon tomir kasalliklarining 10 yil ichida 2 million hodisaning oldini olish mumkin.
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, GLP-2 GIP va GLP-1 retseptorlarining yangi ikki tomonlama agonisti bo'lib, 2-toifa metabolizm va semirishni davolashda katta ahamiyatga ega. U insulin sekretsiyasini yanada samarali rag'batlantirishi, glyukagon sekretsiyasini inhibe qilishi, qon glyukozasini aniq tartibga solish, asoratlar xavfini kamaytirish, oshqozon osti bezi b hujayralarining faoliyatini yaxshilash va metabolizmning rivojlanishini kechiktirishi mumkin. Shuningdek, u yurak-qon tomir tizimiga himoya ta'siriga ega. Semirib ketishni davolashda u oziq-ovqat iste'molini samarali ravishda kamaytiradi, ishtahani kamaytiradi, to'yinganlikni oshiradi, semirib ketgan bemorlarga vazn yo'qotishga yordam beradi va semirish bilan bog'liq asoratlar xavfini kamaytiradi. Shuningdek, u insulin qarshiligini va lipid metabolizmini yaxshilashi mumkin. Bundan tashqari, u alkogolsiz steatohepatit, uyqu apnesi sindromi va yurak etishmovchiligi kabi metabolik anormallik bilan bog'liq kasalliklarni davolashda potentsialni ko'rsatadi va bir vaqtning o'zida bir nechta metabolik ko'rsatkichlarni yaxshilashi mumkin, bu esa yanada keng qamrovli davolash rejasini taqdim etadi. Uning haftada bir marta in'ektsiya yuborish usuli foydalanish uchun qulay va bemorlarning davolanishga muvofiqligini oshirishi mumkin. Qon glyukoza va vaznini samarali nazorat qilish va asoratlar xavfini kamaytirish orqali bemorlarning jismoniy holatini sezilarli darajada yaxshilash, ularning kundalik faolligi va hayot sifatini oshirish, kasalliklarni nazorat qilishda ishonchini oshirish, psixologik yukini engillashtirish va ijtimoiy moslashuvni yaxshilash mumkin.
Muallif haqida
Yuqorida keltirilgan materiallarning barchasi Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.
Ilmiy jurnal muallifi
Doktor Uilyam T. Garvi taniqli olim va tadqiqotchi boʻlib, koʻplab nufuzli institutlar, jumladan, Birmingemdagi Alabama universiteti, Aston universiteti va Birmingem faxriylari ishlari boʻyicha tibbiyot markazi bilan hamkorlik qiladi. Uning ilmiy ma'lumotlari va kasbiy tajribasi tibbiyot va ilmiy sohalardagi keng ko'lamli fanlarni qamrab oladi. Doktor Garvey endokrinologiya va metabolizm, ovqatlanish va dietetika, biokimyo va molekulyar biologiya, shuningdek, umumiy va ichki tibbiyot sohalariga katta hissa qo'shgan, ayniqsa yurak-qon tomir tizimi va kardiologiyaga e'tibor qaratgan. Uning ishi keng e'tirof etilgan va hurmatga sazovor bo'lgan, xususan, 2023 va 2024 yillar uchun o'zaro faoliyat yo'nalishi bo'yicha yuqori baholangan tadqiqotchi nomiga sazovor bo'lgan, bu uning tadqiqotining kengroq ilmiy jamoatchilikka katta ta'siri va ta'sirini aks ettiradi.
Doktor Garvining ilmiy qiziqishlari va tajribasi metabolik kasalliklar va ularni boshqarishning turli jihatlarini qamrab oladi. U metabolizm, semirish va ular bilan bog'liq asoratlarni o'rganishda faol ishtirok etib, yangi terapevtik strategiyalarni ochish va bemorlarning natijalarini yaxshilashga qaratilgan. Uning ishi asosiy ilmiy tadqiqotlar, klinik sinovlar va translyatsion tadqiqotlarni o'z ichiga oladi, bu laboratoriya topilmalari va haqiqiy tibbiy ilovalar o'rtasidagi tafovutni yo'q qiladi. Doktor Garvi o'zining keng ko'lamli tadqiqotlari orqali metabolik kasalliklarning asosiy mexanizmlarini chuqurroq tushunishga hissa qo'shdi va endokrinologiya va metabolizm sohasida klinik ko'rsatmalar va davolash protokollarini shakllantirishga yordam berdi. Doktor Uilyam T. Garvey iqtibos ma'lumotnomasida keltirilgan [5].
